Penyakit akumulasi

Bagian utama dari penyakit akumulasi yang terkait dengan gangguan aktivitas enzimatik lisosom. Dalam hal ini, ada pengendapan produk metabolisme di lisosom, dan kemudian - di sitoplasma sel dan ekstrasel.

Gangguan penyimpanan lisosom diklasifikasikan menurut struktur kimia dari zat yang terakumulasi selama defek satu atau enzim lain.

Gambaran klinis dan morfologis penyakit ini tergantung pada sifat defek biokimia dan kerusakan organ yang dominan, yang sel-selnya terlibat dalam metabolisme substansi (Tabel 1).

Tabel 1. Gangguan metabolik pada penyakit akumulasi

GM ganglioside1, oligosakarida galaktosa yang mengandung

Penyakit Niemann-pick, tipe I

IIIA San Filippo A

Kolesterol ester, trigliserida

Sfingolipid mengandung sphingolipids, asam hexuronic

Oligosakarida mengandung asam sialat

Tipe II / III (penyakit sel-I)

Penyakit Tay-Sachs adalah bentuk paling umum dari gangliosidosis GM.2, disebabkan oleh mutasi pada lokus heksosaminidase α-subunit, yang menyebabkan defisiensi enzim berat.

Penyakit ini sering terlihat pada orang Yahudi Ashkenazi, tingkat karier mereka adalah 1:30.

• Pada penyakit Tay-Sachs, heksosaminidase A tidak ada di semua jaringan, oleh karena itu gangliosida GM2 dapat terakumulasi di mana-mana (di hati, hati, limpa, dll.).

Tanda-tanda klinis utama terkait dengan keterlibatan neuron sistem saraf pusat dan otonom, serta retina mata.

Dalam sitoplasma neuron - lisosom sangat membentang dalam bentuk vakuola diisi dengan gangliosida. Vakuola memberi warna positif pada lemak.

Dalam neuron dari hemisfer besar, otak kecil, batang otak, sumsum tulang belakang, ganglia tulang belakang, neuron dari sistem saraf otonom - kerusakan progresif. Ada proliferasi mikroglia.

Sel ganglion retina juga menumpuk gangliosida GM.2, sebagai hasilnya, titik merah ceri muncul di zona titik kuning.

• Anak-anak dengan mutasi gen α-subunit β-hexosaminidase normal pada saat lahir, tetapi dari 6 bulan mereka mengalami motor progresif dan gangguan mental, kebutaan, dan meningkatnya demensia. Setelah 1-2 tahun, satu blok sistem saraf otonom terjadi, kematian biasanya terjadi sebelum usia 3 tahun.

Penyakit Niemann-Pick memiliki tipe I dan tipe II.

• Penyakit Tipe I Niemann-Pick berkembang dengan kurangnya sphingomyelinase, yang mengarah pada akumulasi sphingomyelin dan kolesterol dalam lisosom. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi ASM (11p15.4-p15.1). Deposisi lipid terjadi di organ internal, terutama fagosit mononuklear.

◊ Kelenjar getah bening dan hati diperbesar, menjadi kuning. Limpa juga membesar, folikel kemerahan jelas terlihat pada sayatan. Akumulasi lipid juga diamati pada kelenjar adrenal, paru-paru, dan ginjal.

Secara mikroskopis, sel-sel berbusa besar (sel Puncak) memiliki penampilan buah murbei yang terlihat di organ-organ yang terkena.

Ketika mikroskopi elektron di makrofag menemukan vakuola dengan struktur mirip membran, inklusi myelin-like.

◊ Perubahan signifikan diamati di otak: korteks kosong, neuron utuh bengkak, dengan vacuolation sitoplasma, materi putih dengan demyelination dan gliosis. Sel-sel busa juga ditemukan di pia mater, pleksus koroid.

◊ Jenis penyakit neurovisceral infantil yang paling sering didiagnosis. Dengan itu, hepatosplenomegali muncul 6 bulan, kulit mengambil warna kuning kecoklatan. Pada 30-50% pasien menemukan bintik merah ceri pada retina. Awal, gejala neurologis progresif terjadi, yang mengarah ke demensia dan gangguan motilitas yang ditandai. Kematian terjadi pada usia 3-4 tahun.

◊ Diagnosis morfologis penyakit Niemann-Pick didasarkan pada deteksi histiosit khas berbusa di sumsum tulang dan inklusi dalam mikroskop elektron biopsi kulit atau konjungtiva. Diagnosis akhir ditegakkan dengan memeriksa aktivitas sphingomyelinase dalam limfosit atau fibroblas.

• Penyakit Niemann-Pick Tipe II disebabkan oleh pembentukan ester kolesterol terganggu. Tipe ini ditandai dengan perkembangan gejala klinis yang lebih lambat. Diagnosis didasarkan pada studi tentang esterifikasi kolesterol dan akumulasi kolesterol dalam kultur fibroblast.

Penyakit gaucher adalah penyakit resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi pada lokus glukokerebrosidase (GBA, lq21-q31).

Kekurangan enzim menyebabkan akumulasi glukokerebrosida pada fagosit, lebih jarang pada neuron. Sel yang terinfeksi (sel Gaucher) mendapatkan penampilan yang khas.

Ini adalah sel besar berbentuk bola dengan sitoplasma retikulasi, dibandingkan dengan "sutra kusut".

Sel memberikan reaksi positif yang lemah dengan Sudan III dan reaksi Schick yang sangat positif.

Sel gaucher ditemukan di hati, limpa, kelenjar getah bening, amandel, timus, dan paru-paru. Pada limpa - tanda-tanda perdarahan (hipersplenisme). Mikroskop elektron menunjukkan lisosom memanjang dan bengkak yang mengandung lipid. Alokasikan tipe I, II dan III penyakit Gaucher.

• Penyakit Tipe I Gaucher bersifat kronik kronis, paling sering ditemukan (sekitar 80% kasus). Penyakit ini dimulai sejak kecil. Ditandai dengan splenomegali yang ditandai progresif dengan hipersplenisme, hepatomegali, osteoporosis, dan fraktur patologis yang berhubungan dengan atrofi tulang di tempat-tempat kemacetan di sumsum tulang sel Gaucher.

• Penyakit Gaucher Tipe II (bentuk infantil, atau neuronopati akut). Ditandai dengan lesi dominan pada sistem saraf pusat, mulai dari masa bayi, serta hepato-dan splenomegali. Kematian terjadi tidak lebih dari 2 tahun setelah timbulnya penyakit.

• Penyakit Gaucher tipe III - antara tipe I dan II. Penyakit ini biasanya dimulai pada masa remaja. Pasien juga memiliki karakteristik lesi sistemik tipe I, dan perubahan progresif dalam karakteristik sistem saraf pusat tipe II.

Deteksi sel Gaucher pada spesimen biopsi atau bahan otopsi menunjukkan bahwa penyakit ini dicurigai, tetapi sel yang serupa dapat dideteksi pada penyakit lain.

Spesifik mempertimbangkan gambar mikroskop elektron.

Penyakit akumulasi

Mucopolysaccharidosis adalah penyakit keturunan dari jaringan ikat di mana ada kerusakan gabungan pada sistem muskuloskeletal, organ internal, mata dan sistem saraf

Frekuensi 1: 400.000

Sinonim - multiple dysostosis, mucochondrodystrophy, gargoylism

Pelanggaran sintesis dan degradasi glikosaminoglikan (GAG), yang terakumulasi dalam sel (menyebabkan kematian) berbagai organ dan diekskresikan dalam jumlah yang signifikan dengan urin (chondroethyl sulfate dan heparan monosulfat)

Kurangnya enzim lisosom yang terlibat dalam pemecahan glikosaminoglikan (GAG)

Pandangan umum umum- Perawakan pendek, kepala besar dengan fitur wajah yang cacat, perut besar, setengah ditekuk di sendi siku, pinggul dan lutut.Amymichnoe wajah dengan jembatan hidung yang rendah,

exophthalmos, alis tebal gelap, mulut setengah terbuka dan rambut menonjol kaku

Perubahan tulang: dolichocephalic atau oxycephaly, pemanjangan dan perluasan fossa pituitari

Perubahan pada vertebra torakalis ke-1 dan ke-1 dan ke-2 menurut “hook ikan” atau jenis lidah, perubahan tulang panggul, penebalan metafisis tulang panjang anggota badan dan tulang pergelangan, penurunan kecerdasan, perubahan pada mata, dan gangguan pendengaran meningkat seiring bertambahnya usia. proses bronkopulmonal kronis

Sindrom Hurler- tipe warisan resesif autosomal

Sindrom pemburu- X-linked resesif

Sindrom Sanfilippo, Emit tipe A, B, C, D (hanya berbeda dalam defek biokimia), kliniknya sama

Sindrom morkio(Ketik 4 MPS), tipe warisan - Reses. Ditandai dengan mobilitas sendi yang hiperaktif

Sindrom Scheye(Ketik 5 MPS). Jenis pewarisan - A-Rec. Bentuk allelic dari sindrom Hurler

Maroto-Lamy Syndrome,(Tipe 6 MPS) jenis warisan A-rec

Sindrom Sly(Ketik 7 MPS), tipe pewarisan - A-rec

Glikogenosis

- sekelompok enzymopathies keturunan ditandai dengan deposisi berlebihan glikogen di organ-organ dan jaringan di mana ia disimpan secara normal: hati, ginjal, otot, jantung

Ada 10 jenis penyakit glikogen yang dikenal karena cacat enzim yang sama, yang paling banyak diteliti 6

Type1 - Penyakit Girke, tipe pewarisan –A-recz

Tipe 2 - Penyakit Pompe, tipe pewarisan –A-recz

Tipe 3 - penyakit Phobos, penyakit campak, limitdecrinosis

Tipe 4 glikogenosis (amilopektinosis)

Ketik 5 glikogenosis - insufisiensi myophosphorylase

Tipe 6 glikogenosis - penyakit Gers (insufisiensi hepatophosphorylase

Penyakit Von Gierke

Ini bermanifestasi di masa bayi hepatitis dan nephromegaly, hipoglikemia dan asidosis. Terapi bertujuan untuk mencegah hipoglikemia melalui nasogastrik permanen yang lama

makan atau meresepkan diet kaya karbohidrat.

Pada masa bayi, hepatomegali, kardiomegali, dan hipotensi otot. Semua organ dan jaringan terpengaruh. Tidak ada pengobatan yang efektif. Sebagian besar anak meninggal sebelum 1 tahun gagal jantung dan paru-paru.

Lipidosis

Lipidosis intraseluler disebabkan oleh cacat pada enzim lisosom yang terlibat dalam pemecahan senyawa selular berat molekul tinggi, yang menyebabkan zat tertentu terakumulasi di dalam lisosom, yang akhirnya menyebabkan kematian sel. Penyakit Nimman - Pilih

Penyakit Niemann - Pica menyatukan sekelompok sphingomyelipathy, ditandai dengan akumulasi sphingomyelin karena penurunan aktivitas enzim sphingomyelinase mengkatalisis hidrolisis sphingomyelin dengan pembentukan fosforilkolin dan residu ceramide.

Biasanya, sphingomyelin adalah elemen integral dari membran organel subselular, retikulum endoplasma, mitokondria, serta lipid utama selubung mielin dan stroma eritrosit. Pada penyakit Niemann-Pick, sphingomyelin terakumulasi berlebihan dalam sel-sel ini atau komponen-komponennya. Sphingomyelin ditemukan di hati, limpa, kelenjar getah bening, alveoli dan miokardium. Secara klinis, penyakit Niemann-Pick dimanifestasikan oleh hepatosplenomegali sejak lahir, kerusakan progresif pada sistem saraf, dan penurunan kecerdasan.

Tipe A (bentuk kekanak-kanakan klasik, bentuk neuropatik akut) paling sering diamati. Penyakit ini bermanifestasi sendiri setelah lahir dan ditandai oleh lesi organ internal dan sistem saraf pusat.

Sudah dalam 3 bulan kesulitan makan, hipotrofi dicatat, dan dalam 6 bulan terdeteksi hepatosplenomegali. Sebagai aturan, hati membesar lebih awal daripada limpa. Anak-anak kelelahan, dicirikan oleh anggota badan yang besar dan menonjol. Dari gangguan neurologis, ada tanda hipotonia, penekanan refleks tendon, kurangnya respon terhadap lingkungan, penghentian perkembangan motorik, dan hilangnya keterampilan yang sudah didapat. Pendengaran dini berkurang. Kulit menjadi kuning kecoklatan karena sphingomyelin. Sekitar 50% dari kasus, bintik merah ceri terdeteksi di makula retina. Kornea yang mengabur, pewarnaan coklat kapsul lensa anterior juga dijelaskan. Anak-anak yang sakit biasanya meninggal di tahun ketiga kehidupan.

Dalam tipe B (bentuk visceral, bentuk kronis tanpa keterlibatan sistem saraf), manifestasi klinis utama berkembang lebih lambat dari pada tipe A.

Splenomegali muncul pada usia 2-6 tahun, kemudian hati dan paru-paru terpengaruh (pasien rentan terhadap infeksi saluran pernafasan). Gejala lesi tidak ada, sebaliknya, dalam beberapa kasus kemampuan intelektual tinggi dicatat. Harapan hidup tidak berkurang.

Tipe C (subakut, bentuk remaja, bentuk neuropatik kronis) muncul dalam 1-2 tahun dan

ditandai dengan gangguan neurovisceral. Hepatosplenomegali pertama kali muncul (kurang dari

dinyatakan dalam perbandingan dengan tipe A dan B), kolestasis dapat diamati. Gejala neurologis

berkembang di latar belakang kerusakan organ internal, ada ditandai hipotonia, peningkatan

refleks tendon dalam, yang digantikan oleh paralisis spastik, serta disengaja

tremor, ataksia sedang, kejang. Sebagian besar pasien meninggal pada usia 5-15 tahun.

Diagnosis didasarkan pada gambaran klinis, deteksi sel busa pada biopsi jaringan,

penentuan aktivitas sphingomyelinase dalam ekstrak jaringan (menggunakan radioaktif

sphingomyelin). Diagnosis dikonfirmasi dengan menentukan kandungan lipid di limfatik

pembuluh, sphingomyelin menggunakan kromatografi cair resolusi tinggi, mengukur aktivitas sphingomyelin di akar rambut.

Pengobatan khusus penyakit Niemann - Puncak tidak dikembangkan

Penyakit gaucher (glukokerebrosid lipidosis, glukokerebrosidosis) adalah salah satu yang paling umum

gangguan metabolisme glikolipid herediter.

Dipercaya bahwa penyakit Gaucher didasarkan pada mutasi alelik dari gen penyandi

glucocerebrosidase adalah enzim yang mengkatalisis pembelahan glukosa hidrolitik dari

glucocerebroside, yang terakumulasi di berbagai organ dan jaringan. Pertama kali sabar dengan ini

menggambarkan patologi dokter kulit Prancis Gaucher (Ph. Ch. E. Gaucher) pada tahun 1882

Tipe I (kronis, atau dewasa, neuropatik)ditandai dengan perkembangan splenomegali segera setelah lahir.

Gangguan tulang termasuk kejang dari nyeri tulang yang berlangsung selama berhari-hari dan berminggu-minggu, fraktur, ekspansi bagian tulang paha, dan nekrosis aseptik dari kepalanya.

Infiltrasi oleh makrofag paru-paru dan jantung adalah mungkin, yang menyebabkan hipertensi pulmonal dan predisposisi terhadap perkembangan pneumonia.

Pada beberapa pasien pada usia lanjut, pigmentasi kuning-coklat pada wajah dan ekstremitas bawah dicatat.

Gejala neurologis tidak ada. Pasien hidup sampai usia menengah, meskipun harapan hidup sangat bervariasi. Penyakit ini berkembang perlahan.

Tipe II (infantile akut, neuropatik akut)dapat berkembang segera setelah lahir dan hingga 18 bulan (kebanyakan dalam 3 bulan).

Manifestasi awal - menangis lemah, mengisap lamban, kurangnya refleks Moro, hepatosplenomegali. Pada anak-anak, strabismus terdeteksi, menelan sulit, kepala berada dalam posisi retrofleksi. Hingga 9 bulan, paralisis spastik berkembang dengan refleks tendon yang meningkat, klonus, dan kekakuan otot. Dalam kasus yang jarang terjadi, kejang terjadi. Semakin banyak gangguan bulbar progresif menyebabkan kematian seorang anak sebagai akibat pneumonia berulang pada usia 1 bulan hingga 2 tahun (usia rata-rata adalah 9 bulan).

Tipe III (juvenil, atau subakut, neuropatik)dimanifestasikan pada tahun kedua kehidupan splenomegali. Hepatomegali diekspresikan secara moderat. Ini diikuti oleh "periode diam" yang berlangsung dari 3 hingga 7 tahun, diikuti oleh gangguan neurologis yang jelas. Gejala neurologis (strabismus, paralisis spastik, ataksia, kejang) tidak diucapkan. Kematian biasanya terjadi 2 tahun setelah timbulnya gangguan neurologis.

Diagnosis dibuat berdasarkan gambaran klinis, deteksi sel Gaucher di sumsum tulang, hati dan kelenjar getah bening, penentuan kuantitatif glukokerebrosida dalam biopsi jaringan dan analisis langsung dari aktivitas glukokerebrosidase pada leukosit, sel hati dan limpa. Diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan x-ray tulang, yang memungkinkan untuk mengidentifikasi perluasan lapisan kortikal dari femur distal (Erlenmeyer cones).

Penyakit Tay-Sachs adalah penyakit keturunan yang mempengaruhi sistem saraf pusat (otak dan sumsum tulang belakang, serta membran meningeal pelindung). Selama 6 bulan pertama kehidupan, anak-anak dengan penyakit Tay-Sachs berkembang secara normal, tetapi kemudian fungsi otak mulai menderita, dan anak-anak biasanya meninggal pada usia 3-4 tahun. Penyakit Tay-Sachs disebabkan oleh cacat genetik, yang tidak menghasilkan sintesis hexosaminidase A, enzim (agen kimia) yang diperlukan untuk metabolisme zat tertentu dalam sistem saraf pusat.

(Metabolisme adalah transformasi, penyimpanan, dan penggunaan zat dalam tubuh, serta pemanfaatan produk metabolik mereka.) Dengan tidak adanya hexosaminidase A, zat-zat ini terakumulasi dalam sel-sel saraf otak, mengganggu pekerjaan mereka dan akhirnya menghancurkannya.

Hipersensitivitas dan reaksi yang tidak biasa mungkin menjadi tanda awal penyakit Tay-Sachs.

bayi dengan suara keras. Gejala pertama penyakit ini adalah retardasi pertumbuhan dan perkembangan.

Anak itu secara bertahap kehilangan minat pada lingkungan dan anggota keluarga, keterampilan yang diperoleh hilang, misalnya, anak berhenti duduk. Setelah beberapa waktu, seorang anak dengan penyakit Tay-Sachs kehilangan kemampuan untuk menanggapi iritasi, menjadi buta dan secara signifikan menghambat dalam perkembangan mental; fungsi otot, termasuk kemampuan untuk bergerak, mengeluarkan suara, makan dan minum, menghilang. Pada tahap akhir penyakit, kejang bisa terjadi.

Situasi dengan penyakit Tay-Sachs terjadi ketika, bersama dengan pemeriksaan medis, dokter mata (dokter yang mengkhususkan diri dalam penyakit organ penglihatan) menemukan titik merah ceri di fundus. Menentukan jumlah enzim dalam cairan dan jaringan pasien diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis atau untuk mengidentifikasi pembawa. Tes darah dan biopsi kulit (analisis bagian kulit kecil) diperlukan. Diagnosis prenatal dimungkinkan dengan amniosentesis (aspirasi dan analisis cairan ketuban yang diperoleh dengan tusukan kandung kemih janin).

Penyakit akumulasi

Penyakit akumulasi (sinonim: tesaurimoses, retikulosis akumulatif) adalah nama umum dari sekelompok besar penyakit yang ditandai dengan kelainan metabolisme bawaan dan didapat dan akumulasi patologis dalam darah dan (atau) sel dari berbagai organ produk metabolik. Batas-batas istilah "penyakit akumulasi" tidak didefinisikan secara jelas; klasifikasi tidak dikembangkan.

Dengan sifat kimianya, zat yang terakumulasi dapat berupa protein (dengan amyloidosis), lipid (dengan leukodystrophies, histiocytosis X, penyakit Gaucher, Niemann - Pick). karbohidrat, produk metabolisme mineral, porfirin, purin. Dalam banyak kasus B. dari n. terkait dengan enzimatik herediter. Beberapa penyakit akumulasi bersifat polyetiological.

Manifestasi klinis dari penyakit akumulasi tergantung pada sifat gangguan metabolik. CNS, sistem darah, jantung, hati, limpa, ginjal, pankreas, usus dan organ dan jaringan lainnya dapat terpengaruh. Untuk mendiagnosis suatu penyakit akumulasi, kandungan produk-produk metabolik dalam darah (misalnya, asam urat dalam gout, besi dalam hemochromatosis) ditentukan, pemeriksaan sitologi dan sitokimia dari spesimen biopsi organ (dalam amiloidosis, penyakit Gaucher), dan studi-studi enzimologis dilakukan.

Penyakit lisosom (penyakit penyimpanan lisosom).

Nama umum untuk penyakit keturunan terkait dengan disfungsi lisosom adalah organel intraseluler, yang melakukan pencernaan material eksogen atau organel sel yang dihabiskan dengan bantuan enzim. Suatu pelanggaran yang ditentukan secara genetik dari sintesis satu atau lebih enzim lisosom mengarah pada akumulasi substrat spesifik dari enzim-enzim ini di dalamnya. Mereka dimanifestasikan oleh pengendapan progresif dari jenis zat tertentu (misalnya, glikogen, glikosaminoglikan (mucopolysaccharides)) dalam sel-sel berbagai jaringan. Contoh penyakit tersebut adalah glikogenosis, mucopolysaccharidosis.

Penyakit akumulasi lipid ditandai dengan sejumlah tanda permanen:

1) lipid kompleks terakumulasi dalam jaringan, komponen struktural di antaranya adalah ceramide;

2) laju sintesis lipid yang disimpan sebanding dengan laju biosintesisnya pada orang sehat;

3) pada penyakit ini ada kekurangan enzim spesifik dalam lisosom yang diperlukan untuk hidrolisis lipid;

4) tingkat pengurangan aktivitas enzim di semua jaringan adalah sama. Dengan mempertimbangkan semua tanda di atas, metode khusus untuk mendiagnosis penyakit ini telah dikembangkan. Ini juga menjadi mungkin untuk mengidentifikasi pembawa heterozigot dari gen yang rusak bertanggung jawab untuk pengembangan penyakit ini, dan untuk menentukan sphingolipodistrophy pada janin.

Penyakit penyimpanan lisosom memainkan peran penting dalam mengungkap mekanisme untuk menyortir hidrolase lisosomal. Penyakit-penyakit ini disebabkan oleh kelainan genetik, sebagai akibat dari satu atau beberapa hidrolase lisosom yang rusak. Substrat yang belum tercerna dari hidrolase tersebut terakumulasi dalam lisosom, yang menyebabkan patologi. Biasanya, penyakit seperti itu disebabkan oleh mutasi pada gen struktural yang mengkode hidrolase individu. Gejala yang paling parah merupakan ciri bentuk patologi langka yang disebut penyakit sel inklusi. Pada pasien seperti itu, hampir semua enzim hidrolitik tidak ada dalam lisosom fibroblast, dan substrat yang tidak membelah yang terakumulasi dalam sel sebagai inklusi besar. Penyakit sel-I disebabkan oleh mutasi resesif dari gen tunggal. Ini berarti bahwa hanya terjadi pada orang yang telah menerima salinan gen yang rusak dari kedua orang tua.

Ketika mempelajari penyakit sel-I, ternyata di lisosom semua hidrolase tidak ada, tetapi mereka ditemukan dalam darah. Dari sini dapat disimpulkan bahwa gen struktural yang menyandi mereka tidak rusak. Anomali dalam kasus ini disebabkan oleh gangguan dalam proses penyortiran di aparat Golgi, sebagai akibat dari hidrolase, bukannya memasuki lisosom, yang disekresikan. Penyortiran yang salah adalah karena kerusakan atau kurangnya GlcNAc phosphotransferase. Enzim lisosom di sel-sel seperti itu tidak terfosforilasi dan reseptor fosfat mannose tidak dapat mengumpulkan vesikula berpigmen mereka dalam jaringan trans Golgi. Sebaliknya, mereka dikirim ke permukaan sel dan disekresikan. Oligosakarida tersebut, yang dalam enzim lisosom normal akan mengandung M6F, diubah menjadi oligosakarida tipe "kompleks", mengandung GlcNAc, galactose dan asam sialic. Hal ini menunjukkan bahwa fosforilasi mannose secara normal dalam kompartemen Golgi cis mencegah pemrosesan oligosakarida hidrolase selanjutnya menjadi bentuk kompleks di kompartemen menengah Golgi dan kompartemen trans Golgi.

Telah ditetapkan bahwa semua enzim lisosom memiliki penanda umum - mannose-6-fosfat; reseptor manosa-6-fosfat, GlcNAc-phosphotransferase, diisolasi dan dimurnikan, di samping itu, peran aparat Golgi dalam mekanisme menyortir hidrolisis lisosomal diklarifikasi.

Pada penyakit sel-I, lisosom pada beberapa jenis sel, misalnya, dalam hepatosit, mengandung satu set enzim lisosom yang normal. Ini berarti ada mekanisme lain yang mengarahkan hidrolase ke lisosom, yang digunakan di beberapa sel dan tidak digunakan pada sel lain. Sifat M6F - jalur independen saat ini tidak diketahui. Mungkin, dalam kasus ini, sortasi hidrolase terjadi dengan pengenalan langsung dari daerah sinyal mereka. Jalur M6P-independen serupa ada di semua sel dalam jaringan trans Golgi untuk menyortir protein membran lisosom dan mengarahkan mereka ke endolysosomes. Tidak jelas mengapa sel membutuhkan lebih dari satu cara untuk membangun lisosom.

Hipertrigliseridemia adalah salah satu keunggulan penyakit Gaucher dan gangguan penyimpanan glikogen, dan, seperti yang telah ditunjukkan, menghilang setelah operasi shunting porcival.

Glikogenosis adalah penyakit yang disebabkan oleh gangguan metabolisme yang menyebabkan konsentrasi glikogen yang berlebihan atau perubahan strukturnya. Glikogen adalah depot hidrokarbon, yang merupakan sumber siap untuk pasokan energi segera. Mereka dipecah di hati, memastikan pasokan glukosa yang tidak terganggu ke otak dan sel darah merah

Untuk kelompok penyakit ini, akumulasi glikogen dalam organ dan jaringan adalah karakteristik. Glikogenosis diklasifikasikan sebagai penyakit keturunan yang disebabkan oleh terganggunya aktivitas enzim yang terlibat dalam metabolisme glikogen. Selain itu, mereka mempengaruhi pembentukan berbagai metabolit. Beberapa ratus kasus penyakit ini telah dijelaskan. Prevalensinya adalah 1: 40000.

Menurut tanda-tanda klinis, ada tiga bentuk utama dari penyakit ini:
1) hati;
2) otot;
3) digeneralisasikan

Bentuk hati.
Gejala muncul pada tahun pertama kehidupan, mulai dari 8-9 bulan, ketika ada serangan hipoglikemia yang langka. Mereka dicirikan oleh hilangnya kesadaran sementara, kejang klonik pada ekstremitas. Serangan dimulai sebelum makan atau di pagi hari, penampilan mereka dapat dicegah dengan mengambil air manis. Karakteristik penampilan anak-anak: pertumbuhan kecil, perut besar, anggota badan kurus, "wajah boneka". Ada peningkatan hati. Usia paling berbahaya adalah 4-5 tahun pertama. Penyakit menular menyulitkan proses patologis.
Seiring bertambahnya usia, kondisi pasien membaik karena perkembangan mekanisme pertukaran kompensasi. Akal, sebagai suatu peraturan, tidak rusak.
Pemeriksaan histokimia hati mengungkapkan proliferasi jaringan ikat kolagen yang kuat, sel-sel hati yang kaya glikogen mengandung banyak lipid.
Bentuk otot.
Gejala penyakit muncul dari 7-10 tahun. Penderita menjadi lambat bergerak, cepat lelah saat berolahraga. Kelemahan otot berkembang, nyeri pada otot yang bekerja, detak jantung meningkat, napas pendek. Semua gejala ini berkembang hingga 25-35 tahun. Munculnya pasien tidak berubah. Gejala perubahan pada hati dan ginjal tidak. Ketika dilihat ditandai atrofi otot dan hipotensi mereka.
Pemeriksaan histokimia menunjukkan serat otot dengan degenerasi, hingga nekrosis. Mereka mengandung vakuola berisi glikogen.
Prognosis penyakit ini menguntungkan, tetapi kematian pada 20-30 tahun diketahui.
Bentuk umum.
Dalam bentuk penyakit ini, sejumlah besar glikogen terakumulasi di hampir semua organ dan jaringan. Kliniknya tidak mirip dengan klinik hati dan bentuk otot, itu beragam, itu memiliki kursus progresif.

Bentuk-bentuk biokimia glikogenosis
Tipe 1 (penyakit Girke) disebabkan oleh kurangnya aktivitas glukosa-6-fosfatase spesifik di hati dan mukosa usus. Diwariskan oleh tipe resesif autosomal. Salah satu fungsi utama hati terganggu - mempertahankan homeostasis glukosa darah dan pembentukan glukosa dari asam amino terganggu. Pada saat yang sama, banyak lipid ditemukan di hepatosit.
Gambaran klinis sangat khas dari bentuk hati dari penyakit glikogen. Kekhasannya adalah bahwa anak-anak 5-7 tahun memiliki ruam hemoragik dan perdarahan yang berhubungan dengan disfungsi trombosit. Fitur lain adalah peningkatan asam urat darah, kompleks gejala gout berkembang pada usia lanjut. Sering ditandai peningkatan ginjal.
Penyakit ini dapat didiagnosis dengan pengenalan atom glukosa berlabel. Diagnosis akhir dibuat sesuai dengan hasil biopsi hati: kehadiran dalam sel-sel sejumlah besar normal dalam struktur glikogen, yang merupakan tanda spesifik dari penyakit ini.
Pasien disarankan untuk menghindari penggunaan produk yang mengandung sukrosa dan laktosa.
Tipe kedua (penyakit polip) - penyakit ini memiliki jalur yang paling tidak baik, sementara di semua organ tidak ada lisosom alfa-glukosidase dan gamma-amilase, yang mengarah pada akumulasi glikogen di semua jaringan dan otot yang sebelumnya bekerja secara intensif (jantung). Penyakit ini muncul pada tahun pertama kehidupan dalam bentuk gejala gangguan jantung. Peningkatan hati, hati, hipertrofi otot, peningkatan lidah dicatat, anak sering gelisah, tetapi gerakan spontannya secara bertahap menjadi terbatas, refleks tendon menghilang pada usia 4-5 bulan.
Prognosis buruk - anak meninggal sebelum akhir tahun pertama kehidupan. Dalam penelitian otopsi, perubahan ditemukan di semua organ dan jaringan. Penyakit genetik dianggap sebagai resesif autosom. Anak laki-laki lebih sering sakit.
Tidak ada pengobatan yang efektif. Kemungkinan diagnosis prenatal penyakit ini dengan metode amniosentesis (studi sel kulit janin).
Tipe 3 (penyakit Cory) disebabkan oleh tidak adanya atau penurunan aktivitas amylo-1, 6-glucosidase. Itu mempengaruhi hati, jantung, dan otot rangka.

Gambaran klinis berhubungan dengan bentuk hati dari penyakit dan mirip dengan yang ada pada tipe I glikogenosis.
Prognosis biasanya menguntungkan. Penyakit ini paling berbahaya dalam 4-5 tahun, ketika sering terjadi hipoglikemia. Dalam usia yang lebih dewasa, gejala penyakitnya dihaluskan.
Perawatan memberikan hasil yang baik ketika menggunakan diet kaya protein dengan makanan yang sering, sehingga pembentukan glukosa berjalan di sekitar jalur melalui transaminasi asam amino.

Tipe 4 (penyakit Andersen) disebabkan oleh tidak adanya enzim amilotransglucosidase. Alih-alih glikogen, polisakarida yang mirip dengan amilopektin disintesis di organ yang terkena. Penyakit ini muncul dari tahun pertama kehidupan dan mirip di klinik untuk sirosis hati. Enzim tidak ada di hati, ginjal, limpa, jantung dan otot rangka. Kematian terjadi pada tahun pertama kehidupan.

Tipe 5 (penyakit Mac-Ardla) ditandai oleh kekurangan fosforilasa hanya pada otot. Penyakit ini diwariskan secara autosomal resesif. Klinik ini khas dari bentuk glikogenosis otot.

Sindrom Hurler (mucopolysaccharidosis tipe IH).

Sindrom Hurler (mucopolysaccharidosis tipe IH) adalah penyakit herediter langka yang ditandai dengan deposisi glikosaminoglikan (dermatan sulfat dan sulfat heparan) di banyak jaringan. Sering ditandai peningkatan dan penebalan hati. Pemeriksaan mikroskopis sel Kupffer diperbesar dan mengandung inklusi metachromatic granular. Pada tahap selanjutnya dari penyakit ini, sirosis hati dapat berkembang.

Referensi:

1) Ginter EK Genetika medis. - M: Obat, 2003.

2) Murray R., Grenner D., Mayes P., Rodwell V. Biokimia manusia. - M: Mir, 1993. - T. 2.

3) Abad Abad Mikhailov, Dasar-dasar fisiologi patologis. Panduan untuk Dokter / B.M. Sagalovich. - M: Obat, 2001.

4) Endokrinologi klinis. Manual / N. T. Starkova. - Edisi ke-3 direvisi dan diperbesar. - St. Petersburg: Peter, 2002.

Penyakit penyimpanan lisosom

Penyakit penyimpanan lisosom (LPN) adalah kelas luas penyakit metabolik yang diturunkan yang mencakup sekitar 40 bentuk nosokologis. Mekanisme molekuler etiopathogenesis LBN serupa. Semuanya karena perubahan genetik.

N. V. Olkhovich, Kepala Laboratorium Biokimia Pusat Genetik Medis, UDSB OKHMATDET, Kiev

Penyakit penyimpanan lisosom (LPN) adalah kelas luas penyakit metabolik yang diturunkan yang mencakup sekitar 40 bentuk nosokologis. Mekanisme molekuler etiopathogenesis LBN serupa. Semuanya disebabkan oleh perubahan genetik pada enzim lisosom yang mengontrol proses pembelahan intraseluler makromolekul seperti glikosaminoglikan, glikolipid, glikoprotein. Konsekuensi patogenetik dari perubahan ini adalah akumulasi intra-lisosom makromolekul yang tidak dikandung dan peningkatan jumlah lisosom dalam sel-sel berbagai jaringan tubuh, yang secara morfologis bermanifestasi sebagai adanya apa yang disebut sel-sel "berbusa" dalam jaringan-jaringan ini. Akumulasi seperti itu menyebabkan gangguan fungsi normal sel dan kematian mereka. Semakin kuat fungsi enzim dilanggar oleh mutasi, semakin cepat kematian sel dalam jaringan dan semakin cepat penyakit berkembang.

Akumulasi makromolekul unsplit di LBN dapat menjadi signifikan, menyebabkan dalam banyak kasus ketidakcocokan penyakit ini dengan kehidupan. Sebagai contoh, dengan penyakit Tay-Sachs, berat ganglioside yang terakumulasi mencapai 10-15% relatif terhadap massa kering otak. Namun, contoh terbalik juga diketahui, di antaranya adalah penyakit Krabbe dan Fabry. Akumulasi metabolit yang belum dicerna dalam penyakit ini adalah moderat dan bahkan tidak merupakan tanda diagnostik yang dapat diandalkan.

Tergantung pada sifat makromolekul akumulasi, empat kelompok LBN dibedakan: mucopolysaccharidoses, mucolipidoses, glikoproteinosis dan sphingolipidoses.

Karakteristik klinis, usia kejadian dan tingkat keparahan penyakit individu kelompok-kelompok ini bervariasi dalam batas yang cukup lebar. Mereka ditentukan oleh karakteristik genetik dari gangguan, signifikansi fisiologis dari jalur metabolisme yang bermutasi, dan jaringan target di mana makromolekul yang tidak terakumulasi menumpuk.

Dengan demikian, akumulasi metabolit di organ parenkim pada penyakit tertentu mengarah pada pengembangan hepatosplenomegali pada pasien dengan munculnya tanda-tanda hipersplenisme seperti anemia dan trombositopenia (penyakit Gaucher, mucopolysaccharides); sementara sejumlah penyakit terjadi tanpa keterlibatan hati dan limpa dalam proses akumulasi patologis (leukodystrophy metachromatic, penyakit Fabry dan Krabbe).

Akumulasi metabolit dalam jaringan tulang berkontribusi pada perkembangan berbagai gangguan, ditandai dengan istilah "multiple dysostosis". Ada juga perubahan pada sendi, seringkali dengan gerakan terbatas di dalamnya (mucopolysaccharidoses, mucolipidoses, Gaucher disease). Meskipun beberapa penyakit tidak memiliki tanda-tanda kerusakan tulang (penyakit metukromatik leukodistrofi, Fabry dan Crabbe).

Akumulasi makromolekul yang tidak tercerna dalam jaringan saraf, sebagai suatu peraturan, menyebabkan perubahan degeneratif dalam sistem saraf pusat dan perkembangan keterbelakangan mental pada pasien (leukodistrofi metakromatik, penyakit Krabbe, mucopolysaccharidosis, mukolipidosis, glikoproteinosis). Namun, beberapa penyakit terjadi tanpa keterlibatan jaringan saraf dalam proses akumulasi patologis dan ditandai oleh perkembangan intelektual normal pasien (penyakit Gaucher tipe I dan Fabry).

Sejumlah penyakit dari kelompok mucopolysaccharidosis, mucosolipidosis dan glikoproteinosis berbeda dalam karakteristik penampilan pasien. Mayoritas pasien tersebut ditandai dengan fitur wajah kasar dan aneh, dengan penggunaan nama-nama penyakit "gargoilisme" ini terkait dengan apa yang terjadi di masa lalu. Munculnya pasien yang menderita penyakit lisosom lainnya, seperti penyakit Gaucher, leukodistrofi metachromatic, penyakit Fabry, tidak memiliki kekhasan.

Dengan demikian, polimorfisme klinis penyakit penyimpanan lisosom cukup jelas diungkapkan. Namun, terlepas dari ini, ada tanda-tanda karakteristik dari semua penyakit di kelas ini, yaitu:

  • polysystem, yaitu, keterlibatan banyak organ dan jaringan dalam proses patologis;
  • progresif saja - awal dan perkembangan penyakit setelah periode perkembangan normal.

Sebagian besar penyakit ini menyebabkan cacat dini dan kematian dini. Hanya beberapa bentuk penyakit yang dicirikan oleh harapan hidup yang mendekati normal. Dikatakan bahwa anak-anak seperti itu meninggal tiga kali: pertama di benak orang tua ketika mereka didiagnosis, kemudian ketika mereka menempatkan anak di institusi khusus, jika mereka mengirimnya ke sana, dan akhirnya, ketika pasien benar-benar meninggal. Keputusasaan penyakit dan prediksi genetik yang serius membentuk masalah psikologis yang kompleks dalam keluarga. Kurangnya cara efektif untuk mengobati penyakit neurodegeneratif yang melemahkan ini memerlukan kebijaksanaan luar biasa dari dokter yang menangani orang tua dari anak-anak yang sakit. Sulit untuk menyampaikan efek yang menghancurkan pada keluarga, yang memiliki kemerosotan yang cepat dan kematian yang tak terelakkan dari seorang anak yang sebelumnya sehat.

Itulah mengapa pengembangan metode pengobatan yang efektif, setidaknya satu penyakit dari kelompok penyakit fatal ini, sangat penting. Langkah nyata pertama yang diambil dalam arah ini adalah penampilan pada tahun 1991 dari metode untuk mengobati penyakit Gaucher menggunakan bentuk modifikasi dari enzim yang kurang dalam penyakit ini.

Penyakit gaucher adalah penyakit keturunan dari kelompok sphingolipidosis yang disebabkan oleh aktivitas yang tidak mencukupi dari salah satu enzim lisosom, glukokerebrosidase, yang terlibat dalam hidrolisis glukokerebrozid. Akibatnya, glukokerebrosida terakumulasi dalam lisosom makrofag dengan pembentukan sel Gaucher, yang merupakan ciri khas dari penyakit ini. Sel-sel ini penuh dengan pulpa merah dari limpa, sinusoid dari hati, kelenjar getah bening, sumsum tulang, serta banyak jaringan lainnya.

Splenomegali tidak nyeri biasanya merupakan gejala awal penyakit Gaucher. Jika biasanya volume limpa berada di kisaran 50-200 cm 3, maka pada pasien yang menderita penyakit Gaucher adalah 1500-3000 cm 3, dalam beberapa kasus hingga 10.000 cm 3 dan lebih. Dalam kasus yang paling parah, berat limpa bisa mencapai 20% dari berat badan pasien. Pada kebanyakan pasien, hipersplenisme berkembang secara paralel dengan pansitopenia dan diatesis hemoragik.

Meskipun pembesaran hati dan disfungsi dalam penyakit Gaucher sering terjadi pada semua jenis penyakit, kasus gagal hati berat jarang terjadi. Volume hati, sebagai suatu peraturan, adalah 1,5-2 kali lebih besar dari biasanya, tetapi dalam kasus yang parah dapat meningkat 10 kali.

Penyebab utama kecacatan persisten pada penyakit ini adalah salah satu komplikasi utama - kekalahan tulang tengkorak. Perubahan dalam jaringan tulang adalah konsekuensi dari penggantian elemen normal sumsum tulang oleh infiltrat sel Gaucher, yang disertai dengan gangguan proses fisiologis normal. Patologi tulang terjadi pada sekitar 75% pasien yang menderita penyakit Gaucher. Tulang paha biasanya dipengaruhi pertama, kemudian tulang tubular lainnya dan tulang belakang. Akumulasi sel Gaucher dalam substansi tulang menyebabkan munculnya fokus osteolitik, yang mengarah ke edema, peningkatan tekanan intraoseous dan sensasi nyeri akut, yang dikenal sebagai "krisis tulang".

Perlu dicatat bahwa penyakit Gaucher adalah kelompok tiga bentuk nosokologis yang secara klinis berbeda, tetapi secara genetis umum. Selain gejala di atas, yang merupakan karakteristik, sebagai aturan, untuk semua jenis penyakit Gaucher, ada perbedaan mendasar antara jenis, yang terdiri dari kehadiran dan kecepatan perkembangan komplikasi neurologis. Jadi, jenis penyakit pertama yang paling umum tidak mempengaruhi sistem saraf; fitur utama adalah peningkatan organ parenkim dengan lesi primer limpa. Tipe kedua dan ketiga dicirikan oleh perkembangan komplikasi neurologis pada pasien pada usia yang berbeda.

Dengan demikian, dalam kasus splenomegali tidak jelas (dengan dan tanpa diatesis hemoragik) pada pasien dari segala usia, terutama dalam kasus pembesaran limpa tanpa rasa sakit dalam kombinasi dengan manifestasi patologis lainnya dari hati dan kerangka, seseorang harus selalu ingat tentang kemungkinan pasien dengan penyakit Gaucher.

Kehadiran sel Gaucher di sumsum tulang dan jaringan lain dengan tingkat probabilitas tinggi menegaskan diagnosis penyakit Gaucher. Namun, tidak dapat diterima sebagai fundamental, karena sel-sel serupa juga ditemukan pada penyakit lisosom lainnya (penyakit Niemann-Pick dan lain-lain). Oleh karena itu, untuk mengkonfirmasi diagnosis, bersama dengan pemeriksaan histologis dari sumsum tulang, perlu untuk menentukan aktivitas enzim mutan dalam sel darah perifer.

Program diagnostik untuk penyakit penyimpanan lisosom herediter, termasuk penyakit Gaucher, ada di laboratorium Pusat Medis Genetik Kiev dari Rumah Sakit Spesialis Anak Ukraina OHMATDET. Dalam kerjasama yang erat dengan Pusat Onkologi Anak, UDSB OKHMATDET, pusat medis-genetik regional dan lembaga medis lain Ukraina melakukan pemeriksaan klinis dan laboratorium yang komprehensif dari pasien dengan patologi ini.

Sampai saat ini, obat-obatan hanya menawarkan perawatan simtomatik untuk penyakit Gaucher. Satu-satunya cara untuk menghilangkan manifestasi hipersplenisme yang parah seperti anemia dan trombositopenia adalah membuang limpa. Splenektomi pada pasien ini memungkinkan untuk bantuan sementara. Namun, akumulasi glukokerebrosida yang tidak tercerna dalam tubuh tidak berhenti, dan beban utama dalam ketiadaan limpa terletak pada jaringan tulang. Dengan demikian, operasi ini menyebabkan percepatan perubahan destruktif dalam sistem rangka.

Dengan isolasi dan pemurnian glukokerebrosidase, itu menjadi mungkin untuk menggantikan enzim mutan pada pasien. Sepuluh tahun pengalaman dengan terapi penggantian enzim di seluruh dunia menunjukkan bahwa metode pengobatan ini menghentikan perkembangan penyakit, membantu membalikkan perkembangan gejala penyakit Gaucher dan secara signifikan meningkatkan kualitas hidup pasien. Hari ini, ribuan pasien dengan penyakit Gaucher di seluruh dunia menerima suntikan intravena glukokerebrosidase manusia yang dimodifikasi. Di Ukraina, dua anak menerima perawatan khusus sebagai bantuan kemanusiaan dari Jenzime.

Sampai saat ini, penyakit Gaucher adalah salah satu penyakit lisosom akumulasi posisi khusus dari sistem model, yang sesuai dengan itu studi semua bentuk nosokologis lain dari kelas yang begitu luas harus dikembangkan. Untuk patologi ini, cacat biokimia primer telah ditetapkan, struktur protein normal dan gen normal telah diteliti, dan metode terapi penggantian enzim telah dikembangkan dan diperkenalkan ke dalam praktek. Saat ini, pasien dengan jenis penyakit mucopolysaccharidosis Fabry, I dan II menerima perawatan khusus di luar negeri, metode serupa untuk memperbaiki penyakit Pompe adalah dalam uji klinis, dan penelitian sedang dilakukan pada kemungkinan menggunakan terapi gen untuk tujuan ini.

Berkat keberhasilan genetika dan ilmu kedokteran modern, pengobatan penyakit keturunan yang efektif menjadi kenyataan, mengurangi rasa sakit dan penderitaan banyak orang, memberikan harapan bagi pasien yang putus asa untuk menjalani kehidupan yang utuh.

Penyakit akumulasi

1. Ensiklopedia medis kecil. - M: Ensiklopedia medis. 1991-96 2. Pertolongan pertama. - M: The Great Russian Encyclopedia. 1994 3. Kamus ensiklopedis istilah medis. - M: ensiklopedia Soviet. - 1982-1984

Lihat apa itu "Penyakit akumulasi" ada dalam kamus lain:

penyakit akumulasi - (syn.: penyakit deposisi, thesaurisme) penyakit keturunan yang disebabkan oleh gangguan metabolisme, dimanifestasikan oleh deposisi progresif zat dari jenis tertentu dalam sel-sel berbagai jaringan, misalnya. glikogenosis, leukodistrofi metakromatik... Kamus medis besar

penyakit akumulasi - (syn. tesaurizmoses) penyakit keturunan terkait dengan gangguan metabolisme dan deposisi patologis glikogen dan bahan lain dalam jaringan. Sumber: Medical Popular Encyclopedia... Istilah Medis

PENYAKIT PEROXIS, Warisan - madu. Dalam kasus akumulasi peroxisome, sintesis plasmalogens tidak mencukupi, organisasi organoids atau peroxisomes ini sama sekali tidak ada. Klasifikasi biokimia. Warisan (semua p) penyakit peroxis akumulasi dibagi...... Panduan Penyakit

penyakit deposisi - lihat Penyakit akumulasi... Kamus medis besar

Penyakit metabolik herediter - gangguan metabolisme herediter termasuk kelompok besar penyakit keturunan yang mempengaruhi gangguan metabolisme. Pelanggaran semacam itu merupakan bagian penting dari kelompok gangguan metabolik (penyakit metabolik)...... Wikipedia

Undang-undang "Tentang Menyediakan Pekerja dalam Kasus Penyakit" - Undang-Undang "Tentang Pemberian Pekerja dalam Kasus Penyakit" adalah hukum Kekaisaran Rusia, diadopsi pada 23 Juni 1912. Undang-undang menyediakan pekerja dengan pembayaran dalam hal cacat sementara dan mewajibkan pengusaha untuk mengatur...... Wikipedia

PENYAKIT HEREDITER - PENYAKIT HEREDITER, kondisi patologis tubuh, yang disebabkan oleh mutasi materi genetik (lihat MUTASI). Dalam arti luas, istilah "penyakit keturunan" tidak hanya mencakup penyakit kromosom (lihat PENYAKIT CHROMOSOM) dan...... Kamus ensiklopedis

PENYAKIT INTERNAL - PENYAKIT INTERNAL, salah satu cabang terbesar pengobatan teoritis dan praktis, disiplin ilmiah dengan tugas mempelajari pengenalan penyakit organ internal dalam berbagai bentuk klinis, penyebab asal...... Ensiklopedia Medis Besar

Penyakit menular - [Untuk pemahaman yang lengkap tentang artikel ini, Anda harus terlebih dahulu membiasakan diri dengan artikel Bakteri. Artikel ini hanya menyebutkan fitur biologis dan fisiologis bakteri yang tidak disebutkan dalam Art. Bakteri.]...... Kamus Ensiklopedis FA Brockhaus dan I.A. Efrona

PENYAKIT INFEKSI - PENYAKIT INFEKSI. Dalam pandangan Roma, kata "infectio" mencakup konsep sekelompok penyakit akut disertai demam, sering menjadi menyebar tanpa pandang bulu dan tergantung pada polusi udara......... Great Medical Encyclopedia

BAGIAN XIII. PENYAKIT AKUMULASI PENYAKITAN

Penyakit akumulasi herediter (Lysosomal Storage Diseases) adalah sekelompok penyakit yang berkembang ketika pemecahan senyawa yang mengandung karbohidrat terganggu dan makromolekul menumpuk di berbagai organ dan jaringan tubuh sebagai akibat dari defisiensi enzim yang ditentukan secara genetis.

Di antara mereka yang paling penting adalah kelompok penyakit berikut:

• sejumlah gangguan penyimpanan lisosomal lainnya (penyakit Pompe).

Hingga saat ini, sekitar 100 bentuk nosokologis yang berbeda dari penyakit akumulasi telah diidentifikasi.

Sampai saat ini, obat-obatan tidak memiliki cara yang efektif untuk mengobati pasien dengan akumulasi penyakit herediter. Terapi bersifat paliatif. Sejak tahun 90an. Abad kedua puluh memulai koreksi klinis penyakit penyimpanan lisosom menggunakan terapi penggantian enzim yang praktis dan aman (Terapi Penggantian Enzim). Inti dari terapi ini adalah pengenalan ke dalam tubuh pasien dari suatu enzim dengan aktivitas normal. Bentuk enzim yang dimodifikasi membantunya untuk menembus ke dalam sel target, mengkatalis hidrolisis substrat akumulasi. Karena waktu paruh enzim dalam sel adalah beberapa puluh jam, maka perlu dilakukan terapi penggantian enzim sepanjang hidup.

Bagian ini hanya mencerminkan bentuk-bentuk patologi, yang diamati terutama pada pria muda dan orang dewasa.

Bab 86. MUCOPOLYSACCHARIDOSIS

Di antara semua gangguan penyimpanan lisosom, mucopolysaccharidoses paling umum. Dalam patologi ini, sebagai akibat dari kekurangan enzim lisosom, katabolisme substansi utama dari jaringan ikat, glikosaminoglikan, berubah. Mereka berakumulasi dalam lisosom sel, yang mengarah ke perubahan seluler kasar dan pembentukan gambaran klinis yang khas.

Informasi pertama tentang mucopolysaccharidosis muncul pada tahun 1917, ketika C. Hunter dijelaskan pada dua saudara laki-laki, 8 dan 9 tahun, perubahan dalam sistem muskuloskeletal, hepatosplenik dan kardiomegali, serta sedikit penurunan dalam kecerdasan. Setelah 2 tahun, G. Gurler mengamati gambaran klinis yang identik, tetapi lebih parah dari penyakit pada 2 anak laki-laki yang tidak terkait dengan darah.

Menurut klasifikasi modern, saat ini, ada 14 jenis mucopolysaccharidosis.

Data tentang jenis pewarisan, frekuensi kejadian penyakit, lokalisasi gen dan enzim lisosomal, penurunan aktivitas yang membentuk bentuk nosologis patologi, serta fraksi glikosaminoglikan diekskresikan dalam urin selama berbagai jenis mucopolysaccharidosis, dirangkum dalam Tabel. 86-1.

Menggunakan diagnostik DNA, didirikan bahwa mutasi Q70X adalah yang paling sering pada populasi pasien Rusia dengan defisiensi enzim a-L-iduronidase dan 52,6%, yang sebanding dengan frekuensi mutasi ini di negara-negara Skandinavia - 62%. Mutasi W402X ditemukan di Rusia hanya 6,1% dari probands. Analisis komparatif menunjukkan bahwa genotipe Q70X / Q70X, Q70X / W402X, serta kombinasi mutasi Q70X dan W402X dengan penghapusan kecil memerlukan pembentukan manifestasi klinis yang parah dari sindrom Gurler.

Literatur menggambarkan mutasi yang paling sering pada gen sulfatase iduronat (sindrom Hunter). Di antara mutasi tersebut pada populasi Rusia, berikut ini dicatat: G374G (exon 8) pada 7,9% pasien, mutasi pada kodon 88 pada 7,9% dari probands dan mutasi pada kodon 467 pada 9,5% pasien.

Tabel 86-1. Warisan jenis, frekuensi kejadian, lokalisasi gen, penurunan aktivitas enzim lisosom yang sesuai dan glikosaminoglikan yang dikeluarkan oleh urin (GAG) dalam berbagai jenis mukopolisakarida

Jenis pewarisan dan frekuensi kejadian

Kekurangan enzim lisosomal, fraksi GAG

Resesif autosomal (A / R); 1:40.000

α-L-iduronidase; HS, DS

α-L-iduronidase; HS, DS

α-L-iduronidase; HS, DS

II (bentuk ringan dan berat)

Bersifat resesif, terkait dengan kromosom X 1:70 000

Sulfatase iduronat; HS, DS

N-asetil-N, α-D-glucosaminidase; HS

VI (bentuk ringan dan berat)

Arylsulfatase B; DS

Catatan: GS - sulfat heparan; DS - dermatan sulfat; KS - keratan sulfat; Kolesterol - sulfat chondroitin.

Dari sudut pandang praktis, disarankan untuk membagi semua jenis mucopolysaccharidosis menjadi 2 kelompok:

Yang terakhir termasuk sindrom Morkio A dan B, dan 12 sisanya dicirikan oleh fenotip Hurler-seperti.

Pasien dengan fenotipe mirip Hurler menunjukkan ciri-ciri umum eksternal yang khas. Sebagai aturan, mereka termasuk:

• pertumbuhan rendah dengan struktur rangka yang tidak proporsional (anggota badan yang relatif panjang, badan pendek dan leher);

• fitur kasar (cekung hidung, sering exophthalmos, alis tebal, bibir penuh, besar, sering tidak ditempatkan di lidah rongga mulut);

• kelainan bentuk tulang (kyphoscoliosis, dada berbentuk corong);

• kontraktur sendi besar dan kecil;

• Hernia umbilical dan inguinal-skrotum;

• hipertrofi cincin faring limfoid;

• hepatosplenomegali. Patologi tipikal:

• sistem saraf pusat (mengurangi kecerdasan, biasanya cukup berat);

• organ penglihatan (kornea berkabut, glaukoma);

• mendengar (kehilangan pendengaran dari berbagai tingkat keparahan);

• sistem kardiovaskular (insufisiensi katup, hipertrofi miokard, aritmia jantung);

• sistem bronkopulmonal (sinusobrontopati dengan pembentukan jumlah pengeluaran mukopurulen berlebihan, penurunan fungsi pernapasan, apnea).

Pasien dengan fenotipe mirip Morkio dibedakan oleh:

• fitur kasar;

• dada yang pincang;

• Mobilitas hiper interphalangeal dan kekakuan sendi besar;

• "gelang", "rosario", peningkatan volume sendi lutut dan pemasangan valgus mereka;

Patologi organ dan sistem lain identik dengan perubahan pada pasien dengan fenotipe Hurler-like.

Diagnosis banding harus dilakukan terutama antara tipe-tipe mucopolysaccharidosis dengan fenotipe Hurler-like. Sindrom Hurler ditandai oleh manifestasi awal penyakit (bulan pertama kehidupan), perkembangan penyakit yang cepat, keterlambatan berat dalam perkembangan psikoversa dan motorik dan kecil (biasanya 45-50 tahun), yang menyediakan kemungkinan pengobatan pasien tersebut kepada terapis.

Bentuk parah sindrom Hunter (tipe II mucopolysaccharidosis) dalam gejala klinis dan umur panjang berbeda sedikit dari sindrom Gurler dan biasanya tidak ditemukan dalam praktek terapis. Namun, pasien dengan bentuk ringan dari penyakit ini dapat diamati pada spesialis tersebut. Sindrom pemburu terjadi, sebagai suatu peraturan, hanya pada anak laki-laki. Hal ini disebabkan oleh tipe warisan terkait X yang resesif.

Sindrom Maroto-Lami dibedakan oleh pertumbuhan kerdil dan kecerdasan normal. Harapan hidup pasien bisa mencapai 3035 tahun, sehingga mereka mungkin berada di bidang visi terapis, ahli jantung dan spesialis "dewasa" lainnya.

Pasien dengan fenotipe Hurler-seperti sering dirujuk ke ahli endokrin didiagnosis dengan hipotiroidisme. Namun, kadar TSH normal, hormon tiroid (T3 dan t4) dan kolesterol dalam serum pasien memungkinkan Anda untuk menghapus diagnosis ini.

Pasien dengan sindrom Morkio (tipe IV mucopolysaccharidosis) ditandai oleh pertumbuhan kerdil, kecerdasan tinggi dan umur panjang (> 70 tahun). Pasien seperti itu mungkin bertemu dalam praktek terapis.

Dalam pengobatan pasien dengan mucopolysaccharides, simtomatik, penggantian dan terapi korektif digunakan. Terapkan:

• obat-obatan yang meningkatkan perlindungan antioksidan.

Perawatan juga termasuk penggunaan obat yang ditujukan untuk memerangi osteoporosis, sering dijumpai pada mucopolysaccharidosis:

Saat ini, teknologi baru pengobatan mucopolysaccharidoses, terapi penggantian enzim, menjadi semakin penting. Metode perawatan ini berhasil dikembangkan dan diperbaiki oleh perusahaan-perusahaan Amerika, GENZYME, BioMarin, dan perusahaan Amerika-Inggris, Shire. Enzim dikembangkan:

• lronidase (aldurazim *) - untuk terapi penggantian enzim pada pasien dengan 3 varian klinis tipe I mucopolysaccharidosis (IH-, IH- / S- dan IS- type);

• idursulfaza (elapraz *) - untuk pengobatan pasien dengan sindrom Hunter - tipe II mucopolysaccharidosis;

• galsulfase (penutup mata) * - untuk terapi penggantian enzim pada pasien dengan tipe VI mucopolysaccharidosis - sindrom Marotolami.

Semua 3 obat terdaftar di Rusia.

Prinsip terapi penggantian enzim didasarkan pada pemulihan tingkat aktivitas enzimatik yang cukup untuk menghidrolisis substrat yang terkumpul dan untuk mencegah akumulasi lebih lanjut. Obat diberikan secara parenteral dalam berbagai dosis per 1 kg berat badan, untuk waktu yang lama (3-4 jam), dengan frekuensi 1 kali per minggu, seumur hidup.

Kriteria untuk efektivitas pengobatan dengan obat pengganti enzim adalah:

• Tes 6 menit (meningkatkan jarak yang ditempuh oleh pasien);

• peningkatan fungsi pernapasan;

• pengurangan ukuran ventrikel kiri jantung dan hati;

• penurunan ekskresi glikosaminoglikan pada ginjal (rata-rata

Namun, perubahan ini hanya berlaku untuk anak-anak yang lebih muda dan dengan bentuk ringan dari penyakit. Pada orang dewasa yang lebih tua yang memiliki gambaran klinis yang parah dari penyakit ini, dinamika positif selama perawatan kurang diucapkan.

Efek samping dicatat pada sekitar sepertiga pasien, dan semuanya berhubungan dengan tingkat keparahan sedang atau sedang. Dari jumlah tersebut, yang paling umum:

• nyeri di punggung;

• menggigil dan demam;

• penurunan atau peningkatan tekanan darah;

• sakit perut dan diare.

Hampir semua pasien dalam proses pengobatan mengakumulasi antibodi kelas IgG terhadap obat-obat pengganti enzim. Namun, efek pembentukan antibodi pada keamanan dan kemanjuran terapi penggantian enzim masih belum jelas hingga saat ini. Kompleks efek terapeutik untuk mucopolysaccharidosis tentu termasuk:

• terapi fisik dengan efek dominan pada sistem muskuloskeletal (tulang belakang dan sendi);

Menurut indikasi melakukan intervensi bedah, termasuk:

• operasi untuk sindrom terowongan karpal;

• katup jantung prostetik;

• hip prostesis.

Adaptasi dan rehabilitasi sosial. Observasi follow-up jangka panjang pasien menunjukkan bahwa di bawah pengaruh kompleks tindakan terapeutik dan rekreasional, terutama pada pasien dengan sindrom Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (ringan), Morkio A dan Maroto-Lamy (tipe IV, V, II, IVA dan VI ), stabilisasi proses patologis utama, adaptasi sosial yang sukses dan bimbingan kejuruan probands yang diamati. Pasien dewasa menerima pendidikan khusus yang lebih tinggi atau sekunder, terutama kemanusiaan (sosiolog, guru, ekonom, pengacara, dll.).

Pasien dapat menikah dan memiliki anak yang sehat. Sehubungan dengan resesif, tipe terkait-X dari tipe II mucopolysaccharidosis (sindrom Hunter), anak perempuan laki-laki selalu mewajibkan (wajib) pembawa gen sindrom Hunter, dan risiko mereka melahirkan anak laki-laki dengan sindrom Hunter sangat tinggi - 50%.

Dasar untuk pencegahan mucopolysaccharides dianggap konseling medisgenetik untuk keluarga diikuti oleh diagnosis prenatal (penentuan aktivitas enzim lysosomal dalam spesimen biopsi chorionic dan darah tali pusat janin). Pentingnya diagnosis DNA dari mucopolysaccharidosis semakin meningkat.

Bab 87. SPHYNHOLIPIDOSA

Glikolipidosa menyatukan sekelompok besar penyakit akumulasi glikolipid, berkembang terutama sebagai akibat dari gangguan keturunan dalam pemecahan komponen karbohidrat dari senyawa ini. Karena glikolipid utama pada manusia adalah sphingoglycolipids, untuk gangguan gangguan glikolipid turun-temurun, istilah "sphingoglycolipidosis" atau "sphingolipidose" digunakan.

Sphingolipidosis diwakili terutama oleh bentuk-bentuk berikut:

Gangliosidosis adalah kelompok penyakit yang secara genetis heterogen yang termasuk golongan sphingolipidosis. Sphingolipids adalah komponen membran sel-sel sistem saraf. Gangliosida terpisah pertama kali terdeteksi dalam urin pasien dengan kromatografi lapis tipis pada awal tahun 60-an. dari abad terakhir. Perkembangan gangliosidosis adalah karena kekurangan enzim lisosom yang memastikan katabolisme gangliosida, yang mengarah ke akumulasi yang terakhir di berbagai jaringan dan terutama di sistem saraf.

Menurut klasifikasi modern, Gm1- dan Gm2gangliosidoses diisolasi. Tanda G adalah singkatan dari ganglioside; m - monosialide; angka 1 dan 2 menunjukkan jumlah molekul gula dalam rantai.

Gm1-gangliosidosis dikaitkan dengan kekurangan enzim lisosomal p-galactosidase. Tergantung pada tingkat keparahan kursus dan waktu manifestasinya, ada 3 jenis:

• tipe I - tipe Norman-Landing, gangliosidosis infantil sistemik, GM1-gangliosidosis umum;

• tipe II - sindrom Dery, GM1-gangliosidosis akhir masa kanak-kanak, juvenile Gm1-gangliosidosis;

• tipe III - kronis Gm1-gangliosidosis, gangliosidosis dewasa.

2 jenis pertama muncul pada usia dini - dari 3 bulan hingga 3 tahun.

Tipe III bermanifestasi pada orang dewasa (gangguan gaya berjalan dan gangguan bicara). Gambaran klinis tipe ini ditandai oleh distonia progresif dan deformitas tulang belakang minor. Perkembangan intelektual tidak menderita. Gangliosidosis Gm1 dan Gm2 ditandai dengan perkembangan kardiomiopati.

Gm1-gangliosidosis - penyakit yang terkait dengan akumulasi gangliosida dalam sel karena mutasi gen yang menyandikan sintesis p-D-galactosidase.

Gm1-gangliosidosis tipe I

Penyakit ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1964, yang disebut "lipidosis neurovisceral familial." Gm1-gangliosidosis tipe I adalah yang paling umum dari semua gangliosidosis.

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Penyakit ini diwariskan secara autosomal resesif. Ada berbagai pelokalan gen yang bertanggung jawab atas defisiensi enzim β-galactosidase: pada kromosom 3, di lokus p21.33, pada kromosom 12 dan 22.

Penyakit ini bermanifestasi sejak lahir atau di bulan-bulan pertama kehidupan. Hal ini ditandai oleh lag progresif dalam perkembangan psikomotor, kejang, hipotonia otot, kekalahan sistem muskuloskeletal (kyphoscoliosis, kontraktur ekstremitas), mata (kekeruhan kornea), organ parenkim (hepatosplenomegali), dan hirsutisme. Seringkali, saat lahir, yang lain memperhatikan fenotipe anak yang tidak biasa: bibir atas yang memanjang, hipertrofi gingiva, macroglossia, telinga rendah, kelopak mata yang bengkak. Penyakit ini berakhir dengan letal sekitar 1,5-2 tahun dari bronkopneumonia.

Laboratorium dan studi X-ray

Ketika studi biokimia dalam leukosit dan budaya fibroblast kulit menentukan penurunan yang signifikan dalam aktivitas enzim lysosomal p-galactosidase.

Sejumlah besar oligosakarida diekskresikan dalam urin pasien.

Tanda-tanda radiologis diagnostik yang paling penting adalah formasi subperiosteal pada tulang tubular panjang dan tulang rusuk, demineralisasi berikutnya dari jaringan tulang, perluasan diafisis, kemiringan pelat epifisis.

Studi histologi mencatat sel-sel bengkak, "berbusa" di hati, limpa, kelenjar getah bening, usus, paru-paru, glomeruli ginjal, dan tubulus. Ketika mikroskopi cahaya dalam neuron korteks serebral adalah sel-sel yang dipompa dengan inti piknotik, bergeser ke pinggiran.

Terapi spesifik tidak ada. Perawatan simtomatik.

Kemungkinan diagnosis prenatal penyakit - penentuan aktivitas enzim p-galactosidase dalam sel chorion, cairan ketuban dan darah tali pusat janin.

Gm1-gangliosidosis tipe II

Gm1-gangliosidosis tipe II (sindrom Derry) pertama kali diisolasi dari total kelompok gangliosidosis pada tahun 1968

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Penyakit ini diwariskan secara autosomal resesif. Gen patologi dipetakan pada lengan pendek kromosom 3, pada lokus p21.33, mutasi yang menyebabkan kekurangan enzim lisosomal p-galactosidase dan akumulasi Gm1-ganglioside dalam sel-sel saraf. Bersamaan dengan ini, di organ internal, terutama yang parenkim, Gm1-ganglioside juga disimpan.

Ketentuan manifestasinya bervariasi hingga 16 bulan kehidupan. Onset penyakit ini didahului, sebagai suatu peraturan, dengan periode perkembangan awal normal anak.

Tanda-tanda pertama patologi adalah:

• penundaan atau regresi fungsi motorik;

Ada ketidakstabilan anak ketika berdiri dan berjalan, mereka sering jatuh, gerakan tangan yang tidak terkoordinasi. Paroxysms konvulsif memiliki karakter yang berbeda, tetapi mioklonias paling khas. Penyakit ini berkembang, dan pada usia 3 tahun, anak-anak tidak dapat berjalan dan duduk sendiri, kelenturan terbentuk, gejala pseudobulbar muncul dalam bentuk air liur dan tersedak ketika menelan. Kecerdasan terus menurun.

Hasil yang fatal biasanya terjadi setelah 3-10 tahun sejak timbulnya penyakit dari bronkopneumonia.

Dalam leukosit dan budaya fibroblas kulit, penurunan aktivitas β-galactosidase dicatat. Dengan urin pasien, peningkatan jumlah produk pemecahan glikoprotein dilepaskan - fraksi keratan seperti dan berbagai zat yang mengandung galaktosa.

Pemeriksaan X-ray mengungkapkan hipoplasia tubuh vertebral.

Pemeriksaan patologis mengungkapkan atrofi moderat dari korteks serebral dan serebelum diucapkan. Karena akumulasi produk degradasi glikoprotein dan sulfat keratan, peningkatan intensif dalam jumlah "balloted" (bengkak) sel-sel di hati, limpa, paru-paru, dan sumsum tulang dicatat.

Perawatan ini simtomatik dan termasuk antikonvulsan, kompleks vitamin dan antioksidan.

Diagnosis prenatal mungkin untuk jenis gangliosidosis ini.

Gm1-gangliosidosis tipe III

Prevalensi patologi belum ditetapkan. Penyakit ini paling umum di Jepang.

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Gml-gangliosidosis tipe III diwariskan secara autosomal resesif.

Penyakit, serta jenis lain dari Gml-gangliosidosis, disebabkan oleh kekurangan enzim lysosomal p-galactosidase, dan patogenesisnya identik dengan patogenesis tipe I Gml-gangliosidosis.

Waktu manifestasi penyakit berkisar antara 3 hingga 30 tahun. Gambaran klinis didominasi oleh gejala neurologis dengan prevalensi gangguan ekstrapiramidal. Tanda-tanda awal adalah ketidakstabilan dan distonia dengan peningkatan keparahan bertahap. Kemudian, disartria, disfagia, gangguan okulomotor, perubahan tulisan tangan bergabung. Kecerdasan yang menurun dapat menyebabkan demensia. Perubahan osteo-artikular moderat dapat terjadi. Penyakit ini dapat berlangsung selama beberapa dekade.

Laboratorium dan studi X-ray

Dalam leukosit dan budaya fibroblas kulit pasien menentukan penurunan aktivitas enzim lysosomal p-galactosidase.

Dalam urin, peningkatan jumlah fraksi seperti keratan dan berbagai zat yang mengandung galaktosa terdeteksi.

Studi patologis memastikan dengan mikroskop cahaya pada neuron ganglia basal, yaitu balon sitoplasma dan isi butiran fuzzy di dalamnya. Dalam basal ganglia menentukan hilangnya neuron dan gliosis. Akumulasi dari ganglioside Gm1 hanya diamati dalam sel-sel ganglia basal otak.

Gm2-gangliosidosis - penyakit yang terkait dengan akumulasi gangliosida dalam sel dan jaringan. Dasar dari penyakit ini adalah kurangnya enzim - heksosaminidase, yang biasanya melakukan katabolisme gangliosida.

Gm2-gangliosidosis disebabkan oleh kekurangan heksosaminidase dan mencakup 5 jenis.

Menurut keparahan dan waktu manifestasi tanda-tanda klinis, gangliosidosis secara konvensional dibagi menjadi bentuk akut, subakut dan kronis.

• Bentuk akut bermanifestasi, sebagai suatu peraturan, pada anak usia dini dan dengan cepat mengarah pada kematian anak-anak.

• Bentuk subakut bermanifestasi pada usia 2-10 tahun dengan regresi perkembangan psikomotorik berikutnya.

• Manifestasi bentuk kronis bervariasi dari remaja hingga dewasa.

Gambaran klinis didominasi oleh gejala neurologis, gangguan koordinasi, ataksia, gangguan bicara dan keterampilan sehari-hari, serta kejang. Atrofi saraf optik dan retinopati pigmen terdeteksi pada beberapa pasien. Dalam fenotipe klinis, degenerasi spinocerebellar (atrofi otot tulang belakang progresif) atau psikosis (hebephrenic schizophrenia) dapat mendominasi. Penyakit ini memiliki mode resesif autosomal.

Gm2-gangliosidosis tipe I

Gm2-gangliosidosis tipe I (penyakit Tay-Sachs) pertama kali disebut "familial amaurotic idiocy."

Frekuensi kereta heterozigot adalah 1: 167 dan 1:31 di populasi umum dan Yahudi, masing-masing.

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Patologi diwariskan secara autosomal resesif. Gen yang mengkode a-subunit dari heksosaminidase dipetakan pada lengan panjang kromosom 15, pada lokus Q23-q24, 15q23-q24. Cacat a-subunit dari heksosaminidase mempengaruhi aktivitas enzim heksosaminidase A, yang mengarah ke akumulasi Gm2-ganglioside dalam struktur sistem saraf pusat.

Secara makroskopik, otak terlihat membesar. Ditentukan atrofi dari korteks serebral, serebelum, saraf optik, serta peningkatan ventrikel. Dalam materi putih otak sering mengungkapkan area nekrosis. Dengan perjalanan penyakit yang panjang, ada penurunan jumlah neuron di korteks. Glia proliferasi dan hypomyelination dari materi putih otak dicatat dengan jelas. Inklusi histokimia di neuron bernoda positif untuk fosfolipid, fosfogliserida, sulfatides dan sphingolipids.

Penyakit ini bermanifestasi dalam 4-6 bulan kehidupan. Sampai saat itu, perkembangan anak sudah sesuai usia. Tanda-tanda pertama dari penyakit ini adalah reaksi akustik-motorik awal yang abnormal, pendulum nistagmus dan hilangnya kemampuan untuk duduk.

Anomali reaksi akustik-motorik awal termanifestasi sebagai berikut: setelah terpapar stimulus sensoris (biasanya akustik - tangan bertepuk tangan, ketukan keras, cahaya terang, sentuhan, dll.), Anak memiliki perpanjangan bahu yang mendadak dan dalam beberapa kasus pada kaki.

Dari sekitar 4 bulan, anak mulai menunjukkan regresi fungsi motorik, dikombinasikan, sebagai suatu peraturan, dengan perkembangan perkembangan neuro-psikologis yang cepat. Kehilangan minat pada mainan dan benda-benda di sekitarnya, kehilangan kontak emosional dengan orang tua. Ketajaman visual menurun tajam dan kebutaan lengkap biasanya berkembang 8 bulan.

Pada tahap akhir penyakit, paroxysms konvulsif terjadi, memiliki karakter tonik-klonik umum dan sering dipicu oleh efek kebisingan.

Pada tahun ke-3 kehidupan, demensia mendalam, cachexia, dan kekakuan deserebrasi berkembang.

Laboratorium dan studi X-ray

Ketika studi biokimia dalam leukosit darah dan budaya fibroblast kulit menentukan penurunan aktivitas enzim hexosaminidase A dengan aktivitas normal atau peningkatan heksosaminidase B.

X-ray tulang tengkorak mengungkapkan perbedaan mereka.

PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN

Perlu konseling genetik. Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas enzim heksosaminidase A dan B pada spesimen biopsi korion chorionik, sel cairan ketuban, dan darah tali pusat janin.

Pengobatan penyakit ini bergejala.

Gm2-gangliosidosis tipe II

Gm2-gangliosidosis tipe II (penyakit Sandhoff) pertama kali dijelaskan pada tahun 1968.

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Penyakit ini diwariskan secara autosomal resesif. Gen patologi dipetakan pada lengan panjang kromosom 5, pada lokus Q13-5q13.

Penyakit ini disebabkan oleh defek pada p-subunit dari heksosaminidase, yang menentukan defisiensi heksosaminidase pada A dan B. Akibatnya, aktivitas kedua enzim menurun, yang mengarah ke akumulasi Gm2-gangliosides dalam sistem saraf pusat.

Dalam studi patologis, peningkatan yang signifikan dalam ukuran otak selama atrofi serebelum dan saraf optik, dan penipisan korteks serebral dicatat. Mikroskopi ringan dari jaringan otak menunjukkan sejumlah besar sel "balon", inti yang terdorong kembali ke pinggiran sel, dan sitoplasma tampak berbusa. Tanda-tanda demielinasi difus pada materi putih dari hemisfer besar, otak kecil dan batang otak adalah karakteristik.

Inklusi lipid intraseluler dengan pembentukan sitoplasma berbusa ditentukan dalam spesimen biopsi hati, ginjal, pankreas, dan kelenjar getah bening.

Bentuk penyakit infantil dan remaja dibedakan.

Bentuk kekanak-kanakan bermanifestasi pada usia 4-6 bulan. Tanda-tanda pertama penyakit ini identik dengan tanda-tanda klinis penyakit Tay-Sachs: reaksi akustik-motorik abnormal, nistagmus, hipotonia otot dengan kelenturan berikutnya, perkembangan neuropsikologis tertunda dan kejang. Hepatomegali dan kardiomiopati dapat diamati.

Penyakit ini ditandai dengan progresif cepat dengan regresi mental, penurunan parameter pertumbuhan massa.

Bentuk remaja penyakit ini ditandai dengan progresif ringan dan progresif, di mana pasien hidup hingga dewasa.

Ketika studi biokimia dalam leukosit darah, budaya fibroblas kulit dan cairan air mata ditentukan oleh penurunan aktivitas hidrolase lysosomal - heksosaminidase A dan B. Dalam urin n-asetil glukosamin yang mengandung oligosakarida terdeteksi.

PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN

Menunjukkan konseling genetik. Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas enzim hexoamine.

nidaz A dan B dalam spesimen biopsi korion chorionik, sel cairan amnion, dan darah tali pusat janin.

Perawatan simtomatik.

Gm2-gangliosidosis tipe III

Awalnya, Gm2-gangliosidosis tipe III (penyakit Bernheimer Seitelberg) dianggap dalam struktur bentuk kekanak-kanakan idiotosis akhir masa kanak-kanak.

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Penyakit ini diwariskan secara autosomal resesif. Penyakit ini disebabkan oleh penurunan aktivitas enzim heksosaminidase A (meskipun aktivitas residu enzim hadir).

Gm2-gangliosidosis tipe III kurang dibedakan dibandingkan tipe I dan II, akumulasi Gm2-ganglioside dalam struktur sistem saraf pusat.

Ketika studi patologis mengungkapkan perubahan atrofi terutama di gundukan visual dan saluran optik. Mendeteksi neuron dengan sitoplasma berbusa.

Penyakit mulai memanifestasikan dirinya pada akhir 1 atau awal tahun ke-2 dari kehidupan anak:

• perkembangan psikomotorik yang tertunda;

• kurangnya koordinasi gerakan;

Ketika penyakit berkembang, spastisitas dan kejang muncul.

Kematian penyakit biasanya terjadi pada usia 5-10 tahun.

Laboratorium, studi fungsional dan patologis

Pada tahap selanjutnya dari penyakit di fundus didiagnosis atrofi dari cakram saraf optik.

Dalam leukosit dan dalam budaya fibroblas kulit, penurunan aktivitas enzim heksosaminidase A dengan pelestarian aktivitas enzim residu ditemukan.

Dengan CT dan MRI otak, atrofi cerebral dan cerebellar terdeteksi pada tahap selanjutnya.

PENGOBATAN DAN PENCEGAHAN

Perawatannya simtomatik dan identik dengan tipe-tipe lain dari Gm2-gangliosidosis.

Pencegahan penyakit - konseling genetik medis untuk keluarga. Diagnosis pranatal didasarkan pada penentuan aktivitas enzim heksosaminidase pada spesimen biopsi korionik, sel cairan amnion, dan darah tali pusat janin.

Gm2-gangliosidosis tipe IV

Gm2-gangliosidosis tipe IV pertama kali dijelaskan pada tahun 1969

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Patologi diwariskan secara autosomal resesif. Gen Gm2gangliozidosis dipetakan pada lengan panjang kromosom 5, pada lokus Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Penyakit ini disebabkan oleh kekurangan aktivator protein, yang mengarah pada penurunan katabolisme dan akumulasi Gm2-ganglioside. Aktivitas enzim heksosaminidase A dan B tetap normal. Disarankan bahwa beberapa kasus tipe IV Gm2-gangliosidosis mungkin terkait dengan perubahan struktural pada heksosaminidase A.

Dalam studi patologis, atrofi negara dari korteks serebral dan serebelum. Dengan mikroskop cahaya, edema neuronal terdeteksi.

Waktu manifestasi penyakit dan gambaran klinis identik dengan kebodohan amavrotic Thea-Sachs. Kematian terjadi dalam 2-4 tahun.

Laboratorium dan Studi Fungsional

Studi neuroradiologis (CT, MRI) tidak spesifik dan pada tahap akhir mereka memungkinkan diagnosis atrofi korteks.

Ketika studi biokimia dalam leukosit dan budaya fibroblast kulit ditentukan oleh kurangnya protein Gm2-aktivator.

Perawatannya simtomatik dan tidak berbeda dengan pengobatan jenis gangliosidosis lainnya.

Galactosialidosis adalah bentuk dalam kelompok penyakit akumulasi yang terkait dengan kekurangan gabungan dari 2 enzim, p-galactosidase dan neuroamnidase, sekunder untuk protein lisosomal kekurangan, cathepsin protein pelindung (РRS-protein), yang menstabilkan p-D-galactosidase dan neuraminidase. Gen penyakit terletak di kromosom 20q13.1.

Hampir 60% dari semua pasien dengan akun galactosialidosis untuk bentuk remaja dan dewasa, dengan laki-laki mendominasi.

Manifestasi awal dapat diamati dari periode awal masa kanak-kanak (yang disebut jenis infantil), namun, penyakit ini ditandai dengan berbagai manifestasi penyakit dari 1 tahun hingga 40 tahun. Dengan manifestasi pada periode dewasa, berikut ini diamati pada pasien:

• fitur wajah kasar (berdasarkan tipe gargoilisme);

• mengurangi tinggi vertebra (platyspondilia);

• gejala neurologis (epilepsi mioklonus, kejang umum, ataksia cerebellar, keterbelakangan mental progresif);

• gangguan pendengaran (ditemukan pada setengah pasien);

• penurunan ketajaman visual (dalam 70-80% kasus);

Perubahan karakteristik yang diamati dalam fundus:

• gejala "batu ceri";

• Punat katarak dan buta warna (jarang).

Pada 50% pasien, angiokeratoma difus ditentukan. Sebagai aturan, visceromegali tidak ada. Penyakit ini memiliki mode resesif autosomal.

Penyakit ini pertama kali dijelaskan oleh dokter anak Jerman A. Niemann pada tahun 1914. L. Pick pada tahun 1927 meringkas hasil pengamatan anatomi klinis dan patologis dari beberapa pasien dan mengidentifikasi karakteristik karakteristik histologis karakteristik penyakit ini.

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Pada tahun 1961, 4 jenis penyakit Niemann-Pick diidentifikasi: bentuk klasik infantil atau neurologis (tipe A); visceral, tanpa tanda neurologis (tipe B); bentuk subakut atau juvenil (tipe C); dan versi Nove Scots (tipe D). Dalam sampel jaringan pasien dengan penyakit Niemann-Pick tipe A dan B, aktivitas asam sphingomyelinase menurun.

Saat ini, kelompok dengan nama umum "NiemannPick disease" menyatukan 4 jenis penyakit: A, B, C1 dan C2, dan meskipun semuanya sama secara klinis, mereka adalah 3 penyakit yang secara fundamental berbeda dari sudut pandang genetik biokimia dan molekuler. Bentuk dewasa penyakit Niemann-Pick, tipe E dan F, dijelaskan.

Perkembangan varian A dan B penyakit Niemann-Pick dikaitkan dengan mutasi pada gen sphingomyelin phosphodiesterase I (SMPD-I), yang mengkodekan enzim, asam sphingomyelinase (ASM). Hasil mutasi pada gen SMPD-I adalah penurunan aktivitasnya. Ini mengganggu sphingomyelin menjadi fosfokolin dan seramide dan terakumulasi dalam sel-sel semua organ dan jaringan, termasuk otak.

Dalam tipe B, sphingomyelin terakumulasi terutama di organ internal dan praktis tidak disimpan di otak.

Gen SMPD-I dipetakan pada kromosom 11, pada lokus 11p15.4-p15.1. Pada pasien dengan penyakit tipe A Niemann-Pick, aktivitas ASM adalah 5% atau kurang dari normal, dan pada pasien dengan tipe B, aktivitas ASM residual lebih tinggi.

Perkembangan penyakit tipe C Niemann-Pick adalah pelanggaran struktur protein transmembran yang terlibat dalam transfer kolesterol eksogen, yang terkait dengan mutasi pada gen NPC1 (lokus 18q11-q12 kromosom 18) yang menyebabkan mutasi pada gen NPC2 (locus 14q24 dari kromosom).

soma 14) dan menyebabkan terganggunya struktur protein pengikat kolesterol. Dengan demikian, mutasi pada gen NPC1 atau NPC2 menyebabkan akumulasi kolesterol non-esterifikasi dalam sel.

Dalam 95% kasus, penyebabnya adalah mutasi pada gen NPC1, dan sisanya, mutasi pada gen NPC2.

Penyakit Niemann-pick memiliki mode resesif autosomal. Perkiraan insiden penyakit Niemann-Pick tipe A dan B adalah sekitar 1: 100 000 dan tipe C 1: 150 000.

Penyakit ini terjadi pada anak-anak dari kelompok etnis yang berbeda, tetapi terutama (dalam 30-50% dari semua kasus yang dijelaskan) di antara Yahudi Ashkenazi. Frekuensi tipe A di antara populasi Yahudi adalah 1: 30.000.

Makroskopik mencatat peningkatan ukuran dan kepadatan hati, limpa, kelenjar getah bening. Permukaan limpa tampak merah kekuning-kuningan, dan kelenjar getah bening dan hati, berwarna kuning. Ditandai dengan penurunan massa total otak, atrofi materi putih dari hemisfer besar, ekspansi ventrikel yang moderat. Dengan mikroskop cahaya, sel-sel dengan inklusi lipid terdeteksi di banyak organ dan jaringan. Sitoplasma sel terlihat berbusa karena banyak vakuola. Mikroskopi cahaya dari struktur sistem saraf pusat memungkinkan kita untuk menyatakan penurunan jumlah neuron, deformasi mereka karena inklusi lipid di dalam lisosom. Dalam studi tentang organ dan jaringan yang terkena mengungkapkan akumulasi sphingomyelin dan kolesterol non-esterifikasi. Terutama banyak inklusi di dalam sel hati dan limpa.

Manifestasi penyakit tipe A terjadi terutama pada usia dini anak - dari 4 hingga 6 bulan. Perhatikan gejala kompleks anak yang lamban, kecemasan, kesulitan makan, kadang-kadang mual, muntah, diare, kenaikan suhu tubuh yang tidak wajar, gangguan pernapasan. Ditandai dengan peningkatan hati dan limpa, ikterus, limfadenopati generalisata. Paroxysms konvulsif mungkin, lebih sering dalam bentuk myoclonus, nystagmus dan penurunan ketajaman visual. Secara bertahap, ada kemunduran keterampilan yang diperoleh, penurunan minat di dunia di sekitar mereka. Pada tahun ke-2 kehidupan anak, cachexia dan retardasi pertumbuhan menjadi jelas. Pada tahap terminal penyakit, spastisitas, opisthotonus, bulbar

pelanggaran, kurangnya refleks tendon. Hasil yang fatal terjadi, sebagai suatu peraturan, di tahun ke-3 kehidupan. Tipe A dan B dibedakan dengan onset dini dan perkembangan kerusakan CNS pada tipe A. Tipe B memiliki onset yang lebih baru dan bervariasi dengan perkembangan hepatosplenomegali dan kemungkinan perkembangan sirosis. Beberapa pasien mengalami kerusakan paru progresif dengan sesak nafas, hipoksemia, dan perubahan infiltratif di paru-paru.

Tanda-tanda laboratorium dan radiologi

Sebuah studi biokimia mengungkapkan peningkatan enzim hati dan kadang-kadang hiperlipidemia. Pada leukosit darah, budaya fibroblas kulit ditentukan oleh penurunan aktivitas enzim sphingomyelinase.

Tes darah ditandai dengan anemia sedang dan trombositopenia. Dalam leukosit darah perifer, alveoli dan spesimen biopsi sumsum tulang, kehadiran sel "berbusa" (sel Niemann-Pick) dicatat.

Pemeriksaan X-ray paru-paru di tahap terminal penyakit sering mendiagnosis berbagai fokus infiltrasi.

Kriteria untuk diagnosis penyakit Niemann-Pick tipe A dan B:

• manifestasi gejala utama penyakit pada tahun pertama kehidupan;

• regresi perkembangan psikomotor;

• fitur kasar;

• anemia dan trombositopenia;

• penurunan aktivitas enzim lysosomal sphingomyelinase dalam darah leukosit perifer.

Perlu dicatat bahwa penyakit tipe B Niemann-Pick memiliki manifestasi dan keparahan tanda-tanda klinis selanjutnya. Pasien dengan jenis penyakit ini memiliki harapan hidup yang lebih panjang dan mungkin bertemu dalam praktek terapis dan spesialis "dewasa" lainnya.

Pengobatan yang efektif terhadap penyakit ini belum dikembangkan. Terapi simtomatik. Sedikit perbaikan dicatat selama transplantasi sumsum tulang. Upaya terapi gen saat dilakukan hanya pada percobaan hewan. Dalam beberapa tahun terakhir, untuk pengobatan penyakit Niemann-Pick tipe C, miglustate digunakan - molekul iminosugar kecil yang bertindak sebagai inhibitor kompetitif enzim glucosylceramide synthase, yang mengurangi pengendapan gangliosides neurotoxic Gm2 dan Gm3, lactosylceramide dan glucosylceramide. Di Rusia, obat itu terdaftar pada tahun 2010 dengan nama "Kerudung" (miglustat). Dosis harian untuk orang dewasa dan anak-anak di atas 12 tahun adalah 200 mg 3 kali sehari.

Konseling medis dan genetik profesional yang kompeten untuk keluarga.

Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas enzim spingomyelinase pada spesimen biopsi korionik, sel cairan ketuban, dan darah tali pusat janin.

Penyakit ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1882 oleh P. Gaucher. Pada tahun 1907, penyakit Gaucher termasuk dalam kelompok penyakit akumulasi.

Saat ini, ada 3 varian penyakit Gaucher dengan fenotip klinis yang berbeda:

• tipe I - bentuk kronis (tanpa patologi sistem saraf);

• Tipe II - bentuk infantil ganas akut dengan gejala neurologis;

• tipe III - bentuk remaja subakut dengan gejala neurologis.

Penyakit gaucher ditemukan pada anggota semua kelompok etnis dengan frekuensi 1:40 000-1: 60.000, tetapi insiden tertinggi penyakit (1: 450) adalah karakteristik orang Yahudi Ashkenazi.

DATA GENETIK DAN PATOGENESIS

Patologi diwariskan secara autosomal resesif.

Gen untuk penyakit Gaucher dipetakan pada lengan panjang kromosom 1, di dalam

Penyakit ini disebabkan oleh kekurangan enzim glucocerebrosidase (asam beta-glucosidase).

Saat ini, sekitar 200 alel mutan telah diidentifikasi bahwa sebagian atau seluruhnya memblokir aktivitas katalitik glukokerebrosidase dan sering mengurangi stabilitas dan waktu paruh.

Sebagai akibat dari fungsi enzim yang tidak mencukupi ini, sel-sel sistem retikuloendotelial menumpuk glucosylceramide (ceramide mengandung glukosa). Disarankan bahwa glukokeramida memiliki efek toksik pada sel-sel hati, limpa dan organ internal lainnya, dan juga berkontribusi terhadap penghancuran neuron, sementara akumulasi glukokeramid dalam neuron tidak terjadi.

Penyakit gaucher tipe I biasanya terjadi pada tahun-tahun pertama kehidupan, tetapi dapat bermanifestasi pada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa. Penyakit ini berbeda dari jenis lain yang kurang merusak sistem saraf pusat. Ini adalah jenis penyakit Gaucher yang paling umum, terjadi di antara semua bangsa, tetapi dengan lesi dominan orang-orang asal Eropa Timur.

Pasien dengan penyakit tipe I cenderung memiliki kualitas hidup yang buruk karena kelelahan yang konstan, kelemahan, kesehatan yang buruk, toleransi latihan yang menurun, dan nyeri kronis. Anak-anak cenderung terhambat, dan pada remaja ada penundaan dalam perkembangan seksual. Kekalahan sistem rangka adalah gejala yang paling signifikan dari penyakit tipe I Gaucher, dan termasuk nyeri tulang, osteopenia, nekrosis ekstravaskuler, dan fraktur patologis. Namun, gejala-gejala ini sering diabaikan dan tidak dikaitkan oleh dokter dengan penyakit yang mendasarinya.

Gejala khas penyakit ini adalah hepatosplenomegali, yang dapat menyebabkan fungsi hati yang abnormal. Kerusakan yang mungkin terjadi pada paru-paru dengan hipertensi pulmonal.

Cukup sering pada penderita penyakit ecchymosis jenis ini dan terjadi perdarahan.

Harapan hidup pasien bervariasi dari 2 hingga 80 tahun, jadi terapis mungkin bertemu dalam praktek mereka dengan jenis penyakit Gaucher.

Laboratorium dan Data Fungsional

Aktivitas yang sangat rendah dari enzim lisosom glukokerebrosidase ditentukan dalam leukosit darah dan budaya fibroblas kulit.

Dalam analisis klinis darah, anemia dan trombositopenia terdeteksi.

Selama CT dan MRI pada kerangka, pasien dengan penyakit Gaucher menunjukkan kerusakan tulang, lisis, kerusakan sklerotik, nekrosis ekstravaskular dan perpindahan tulang trabekula karena penggantian sumsum tulang di rongga meduler dengan sel Gaucher.

Tanda X-ray yang paling umum untuk penyakit Gaucher adalah kelainan bentuk seperti tabung yang ditandai dengan kegagalan rekonstruksi tulang di femur distal dan di bagian proksimal tibia.

• Penyakit Tipe I Gaucher. Jenis penyakit ini harus dibedakan dari leukemia, limfoma, myelodysplasia, rheumatoid arthritis dan penyakit Perthes.

• Jenis penyakit Gaucher II dan III dicirikan oleh manifestasi awal, gangguan neurologis dan harapan hidup pendek (terutama penyakit tipe II), oleh karena itu kemungkinan bertemu jenis penyakit ini dalam praktek terapis sangat rendah.

Penyakit gaucher adalah penyakit pertama yang rentan terhadap efek terapi penggantian enzim. Perawatan pertama untuk pengobatan, alglucerase, muncul di Amerika Serikat pada tahun 1991. Pada tahun 1994, produk generasi II untuk terapi penggantian enzim untuk penyakit Gaucher, imiglucerase, secara resmi disetujui. Kedua obat ini adalah analog glukokerebrosidase manusia yang diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan. Saat ini, lebih dari 2.000 pasien di seluruh dunia secara konstan menerima terapi penggantian enzim menggunakan alglucerase (ceredase ♠) atau imiglucerase (ceresime им) untuk injeksi. Menjadi bentuk modifikasi β-glukokerebrosidase, ceredase ♠ dan ceresim ♠ secara khusus dibuat untuk menargetkan makrofag untuk mengkatalisis proses hidrolisis glukokerebrosida menjadi glukosa dan seramida.

Keberhasilan klinis telah didokumentasikan dengan dosis awal 60 U / kg setiap 2 minggu. Ini menunjukkan bahwa dosis tersebut

mengurangi perkembangan organomegali dan sering mengurangi ukuran organ internal, mengurangi komplikasi hematologi dan meningkatkan kualitas hidup pasien dengan penyakit tipe I Gaucher.

Di Rusia, terapi penggantian enzim untuk penyakit Gaucher dimulai pada tahun 1997. Selama waktu ini, 12 pasien dengan penyakit tipe I Gaucher menerima persiapan dari Genzyme (ceresime ♠). Dosis obat adalah 30 U / kg berat badan sekali. Cerezyme ♠ suntikan diberikan kepada anak-anak setiap 2 minggu sekali. Observasi pasien menunjukkan bahwa dalam 6 bulan sejak dimulainya terapi penggantian enzim, terjadi peningkatan parameter hematologi dan viseral, dan asupan ceresima yang lebih lama - menghentikan perkembangan penyakit, mengurangi keparahan perubahan tulang dan secara signifikan meningkatkan kualitas hidup pasien. Kerugian terapi penggantian enzim adalah biaya obat yang sangat tinggi.

Konseling genetik untuk keluarga. Diagnosis prenatal penyakit ini didasarkan pada penentuan aktivitas enzim glukokerebrosidase pada spesimen biopsi korionik, sel cairan amniotik, dan darah tali pusat janin.

Penyakit Fabry (angiokeratoma difus, penyakit Fabri Andersen) termasuk dalam kelompok penyakit akumulasi (thesaurysmosis). Patologi pertama kali dijelaskan pada 1898.

Insiden penyakit ini adalah 1:40.000 laki-laki.

Jenis pewarisan penyakit bersifat resesif, terkait dengan kromosom X. Gen untuk penyakit Fabry (α-GAL) dipetakan pada lengan panjang kromosom X, pada lokus Xq22. Identifikasi akhir dari spektrum gen α-GAL belum selesai: lebih dari 160 mutasi gen telah diidentifikasi, dan tidak ada yang sering ditemui.

Penyakit Fabry dikaitkan dengan kurangnya aktivitas enzim lisosomal a-galactosidase (α-GAL), yang berpartisipasi dalam katabolisme glycosphingolipids, terutama globotriosylceramide

(GL-3). Akibatnya, GL-3 tidak dikatabolisme dan terakumulasi dalam tubuh terutama di jaringan organ visceral dan endotelium vaskular ginjal, jantung dan sistem saraf pusat, menyebabkan pembentukan bertahap gagal ginjal kronis, gangguan kardiovaskular dan serebrovaskular, yang menyebabkan kematian pada pasien berusia 40-50 tahun. tahun

GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSTIK

Penyakit Fabry biasanya hanya anak laki-laki. Tanda-tanda pertama penyakit biasanya muncul pada usia 4-5 tahun dan ditandai dengan nyeri berulang, terutama di daerah tangan dan kaki. Perhatikan berkurangnya keringat pada anak (hipohidrosis, anhidrosis), suhu tubuh meningkat, toleransi yang buruk terhadap panas dan dingin. Dengan usia, frekuensi, intensitas dan durasi serangan yang menyakitkan meningkat; Toleransi terhadap aktivitas fisik menurun tajam, yang pada gilirannya, secara signifikan merusak kualitas hidup.

Selama periode prapubertas dan pubertas, patologi organ dan sistem lain menjadi jelas: kulit, saluran pencernaan, sistem saraf kardiovaskular, kemih dan pusat. Angiokeratomas muncul, yang biasanya terlokalisasi di bagian bawah tubuh (dari cincin umbilical ke lutut) dan memiliki ukuran yang berbeda. Sering didiagnosis mengaburkan kornea dan lensa. Gangguan gastrointestinal ditandai dengan mual, nyeri perut, diare.

Pada usia 18-20 tahun dan lebih, tanda-tanda kardiomiopati dilatasi atau hipertrofik, aritmia jantung, serangan angina terdeteksi. Pasien mengeluh sakit kepala dan pusing. Kerabat memperhatikan perubahan dalam karakter karakter pasien dan karakteristik pribadi mereka (depresi, lekas marah, intoleransi, dll). Stroke awal mungkin terjadi. Gejala gagal ginjal kronis sering membutuhkan hemodialisis. Mungkin perkembangan gangguan pendengaran.

Pada pasien dengan leukosit darah perifer, penurunan aktivitas enzim α-galaktosidase lisosomal (α-GAL) ditentukan.

Kriteria untuk diagnosis penyakit Fabry:

• Sebagai aturan, jenis kelamin laki-laki dari anak yang sakit;

• waktu manifestasi penyakit - 4-5 tahun;

• adanya angiokeratoma dengan berbagai ukuran, terutama di bagian bawah tubuh;

• serangan nyeri berulang dan sensasi terbakar di area tangan dan kaki;

• kenaikan suhu tubuh secara periodik;

• mengaburkan kornea dan lensa;

• penurunan toleransi terhadap stres latihan;

• intoleransi terhadap panas dan dingin;

• patologi saluran gastrointestinal (mual, nyeri perut, diare);

• gangguan sistem kardiovaskular (kardiomiopati dilatasi atau hipertrofik, aritmia jantung, angina);

• Patologi CNS (sakit kepala, pusing, stroke, depresi);

• perkembangan gagal ginjal kronis;

• tingkat aktivitas enzim lisosomal α-GAL yang sangat rendah dalam leukosit darah perifer.

Kebanyakan probands dengan penyakit Fabry berada di bawah pengawasan dokter spesialisasi yang sempit (ahli jantung, dokter mata, nephrologists, psychoneurologists et al.) Dengan diagnosis gagal ginjal kronis, angina, gangguan irama jantung, katarak.

Baru-baru ini, semakin banyak perhatian yang diberikan pada pengobatan penyakit Fabry, berdasarkan pengenalan rekombinan manusia a-galactosidase A.

Efektif konseling genetik untuk keluarga. Untuk patologi ini, metode diagnosis prenatal telah dikembangkan (penentuan aktivitas α-GAL dalam spesimen biopsi chorionic dan darah tali pusat janin).

Bab 88. GLYKOPROTEINOZY

Aspartylglucosaminuria adalah salah satu bentuk penyakit akumulasi herediter.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Perkembangan penyakit ini dikaitkan dengan kekurangan enzim, N-aspartilglucosaminidase, yang mengarah ke akumulasi asparagilglukosamin di lisosom. Enzim mutan kehilangan aktivitasnya dan mengarah ke akumulasi dalam sel-sel glukosa-sparagin, terutama asparagilglukosamin. Gen penyakit ini terletak di kromosom 4q34-35, memiliki sembilan ekson dan panjang total 13 kb. Penyakit ini lebih sering terjadi pada penduduk Finlandia.

GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSTIK

Ini bermanifestasi di tahun pertama kehidupan dengan hernia, infeksi yang sering, diare. Manifestasi klinis dari penyakit ini mulai memanifestasikan dirinya dengan jelas antara tahun th 2-4 kehidupan, ditandai dengan keterbelakangan mental yang lambat-progresif, fitur dan gargoilizma beberapa dysostosis tidak jelas, kendur daerah kulit, tertinggal pertumbuhan, setidaknya - hepatomegali, katarak, macroglossia, suara serak, jerawat, hipersensitivitas kulit sinar matahari, hiper-rangsangan, gaya berjalan canggung, hipotonia otot, kerusakan jantung dan angiokeratoma. Penundaan perkembangan dapat mencapai nilai yang signifikan - pada periode pubertas, usia biologis anak 5-6 tahun mungkin. Di masa dewasa, mereka telah mengalami defisiensi mental. Perubahan pada jaringan ikat menyebabkan fitur wajah menjadi kasar, penebalan tulang tengkorak dan osteoporosis. Pada 5-6% pasien mengalami penyakit peradangan kronis pada sendi.

MRI otak menentukan kabur batas-batas materi putih dan abu-abu dan tanda-tanda demielinasi. Harapan hidup bervariasi dari 26 hingga 53 tahun. Penyebab kematian lebih sering dikaitkan dengan pneumonia dan abses. Ia memiliki mode resesif autosomal.

Perawatan simtomatik. Dalam kondisi eksperimental, efek positif dari transplantasi sumsum tulang diperoleh.

Penyakit Schindler adalah penyakit akumulasi herediter yang termasuk golongan glikoproteinosis.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Penyakit ini disebabkan oleh pelanggaran katabolisme glikoprotein karena kekurangan gen dari enzim a-N-acetylgalactosaminidase. Patogenesis penyakit ini akumulasi glikopeptida berlebihan dan asialirovannyh sialylated, dan glycosphingolipids dan oligosakarida dengan radikal α-N0-atsetilgalaktozaminovymi dalam sel dan jaringan. Gen penyakit terletak di kromosom 22q13.1-13.2

Ada 3 jenis penyakit, yang ditandai dengan manifestasi pada masa kanak-kanak dengan perkembangan psikomotorik tertunda, regresi psikomotor, diikuti oleh perkembangan kebutaan kortikal dan tuli, dan gangguan neurologis lainnya.

Ia memiliki mode resesif autosomal.

Perawatan tidak dikembangkan dan bersifat simptomatis.

Bab 89. PENYAKIT AKUMULASI LIZOSOME LAINNYA

Penyakit Wolver dikaitkan dengan defisiensi lipase asam dan akumulasi ester kolesterol dan trigliserida dalam jaringan tubuh. Penyakit ini memiliki mode resesif autosomal.

ETIOLOGI, PATOGENESIS, DIAGNOSTIK

Gen penyakit terletak di kromosom 10q23.2-q23.3. Seringkali, hanya 5% aktivitas enzim mutan yang diamati.

Dalam kebanyakan kasus, penyakit ini memanifestasikan pada bulan-bulan pertama kehidupan seorang anak oleh serangan berulang muntah, distensi abdomen, hepatosplenomegali progresif, steatorrhea, tinja kurang berair. Terkait dengan anemia progresif, trombositopenia, acanthocytosis, kalsifikasi dan hiperplasia adrenal, ditandai perkembangan awal yang tertunda. Anak-anak dalam banyak kasus meninggal pada periode awal masa kanak-kanak, sering sebelum tahun pertama kehidupan.

Akumulasi penyakit ester kolesterol adalah bentuk penyakit Wolman yang lebih ringan, berbeda dalam berbagai manifestasi dari 1 bulan hingga 23 tahun hepatomegali, yang biasanya berkembang dan mengarah pada pengembangan fibrosis hati. Kadang-kadang hepatomegali mungkin satu-satunya gejala penyakit. Hiper-beta-lipoproteinemia dan aterosklerosis dini sering diamati, lebih jarang - varises esofagus, sakit perut, ikterus, dan eosinofilia. Atherosclerosis dini bisa parah. Diagnosis dikonfirmasi ketika menentukan aktivitas rendah lipase asam dalam kultur fibroblast, limfosit dan jaringan lain.

Hingga saat ini, tidak ada terapi khusus untuk penyakit ini. Namun, penindasan sintesis kolesterol dan apolipoprotein B

dengan menggunakan statin dalam kombinasi dengan cholestiramine dan diet dengan pengecualian kolesterol memberikan efek positif.

Diagnosis prenatal penyakit ini didasarkan pada identifikasi rendahnya aktivitas lipase asam dalam budaya villus korion, serta pada genotyping DNA vili korionik.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

penyakit Pompe, atau penyakit penyimpanan glikogen tipe II, disebabkan oleh kekurangan dari maltase asam enzim (mantan nama - asam a-glikosidase) milik kelas lisosom asam a-D-glucosidase dalam semua jaringan tubuh.

Dalam bentuk umum, akumulasi glikogen struktur normal diamati pada otot jantung (dengan perkembangan kardiomiopati), otot rangka dan jaringan hati.

Gen penyakit terlokalisasi pada kromosom 17q25, memiliki 20 ekson dan panjang yang besar adalah sekitar 20 kb. Penyakit ini memiliki mode resesif autosomal.

Untuk sebagian besar kasus, ditandai dengan miopati. Seiring dengan manifestasi awal penyakit di masa kanak-kanak dapat dari periode masa kanak-kanak masuk ke masa dewasa, timbulnya penyakit pada masa dewasa.

Bentuk kekanak-kanakan (manifestasi awal) adalah bentuk paling parah dari penyakit. Pada pasien dengan kelemahan progresif, hepatomegali, peningkatan ukuran jantung (kardiomegali). Seringkali ada gangguan kardiopulmonal yang terkait dengan kelemahan otot pernapasan dan insufisiensi kardiopulmoner. Dalam beberapa bentuk, kelemahan otot rangka secara signifikan lebih menonjol daripada kelemahan otot jantung. Miopati proksimal lebih umum.

Bentuk remaja, atau "varian otot", dicirikan oleh manifestasi kemudian (pada masa kanak-kanak akhir atau masa muda) dan kursus ringan dengan lesi dominan otot rangka. Hepatomegali kurang umum dan, lebih jarang, macroglossia dan kardiomegali.

Bentuk dewasa ditandai dengan debut usia 20-50 tahun, miopati proksimal progresif lambat, atau gejala kegagalan pernapasan tanpa adanya kardiomegali. Perubahan otot dapat bervariasi pada kelompok otot yang berbeda. Pada sebagian besar pasien, peningkatan kadar creatokin fosfokinase plasma dan aktivitas enzim hati ditentukan dalam darah, terutama pada pasien dewasa.

Diagnosis ditegakkan dengan penentuan aktivitas asam α-glikosidase (penurunan) pada spesimen biopsi otot, kultur fibroblast, dan juga limfosit darah yang dimurnikan.

Diagnosis prenatal didasarkan pada penentuan aktivitas α-glikosidase dalam kultur amniosit dan vili korio. Analisis DNA menegaskan diagnosis.

Tidak ada pengobatan khusus, perawatan penggantian enzim sedang dikembangkan. Percobaan pertama (fase kedua penelitian) menunjukkan keefektifan bentuk rekombinan a-glikosidase, diisolasi dari susu monyet transgenik. Obat myozyme - myozyme (α-glucosidase) digunakan dengan dosis 20 mg / kg.

Perawatan simtomatik juga ditujukan untuk mempertahankan fungsi pernapasan dan jantung. Diet pembatasan karbohidrat digunakan. Penyakit Pompe dianggap sebagai kandidat untuk terapi gen.

Neuroid ceroid lipofuscinosis

Ini menggabungkan sekelompok penyakit neurodegenerative progresif yang berbeda dari penyakit serupa lainnya dengan akumulasi lipofuscin (pigmen usia) di otak dan jaringan lain.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Faktor etiologi penyakit adalah mutasi gen yang terkait - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, yang mendasari pembagian lipofuscinosis ceroid neuronal menjadi 5 jenis.

Patogenesis penyakit ini disebabkan oleh kekurangan protein primer.

Saat ini, lokalisasi gen dari 4 jenis lipofuscinosis ceroid neuronal telah ditetapkan.

Penyakit ini memiliki mode resesif autosomal.

GAMBARAN KLINIS DAN DIAGNOSTIK

Tanda-tanda dasar umum dari tiga jenis penyakit pertama adalah kejang, gangguan perkembangan psikomotor, kebutaan, kematian dini.

Dalam hal tingkat manifestasi dari perkembangan, data yang neurofisiologis dan morfologi diisolasi dan pozdneinfantiluyu bentuk infantil, yang khas patologi anak-anak dan remaja (penyakit Batten) dan dewasa bentuk klinis dari penyakit, serta jumlah yang cukup besar dari bentuk atipikal menggabungkan 10-20% pasien dengan lipofuscinosis neuronal. Penyakit infantil (Santavuori-Haltia) dan akhir penyakit infantil (atau Jansky-Bilshovsky) terjadi pada anak-anak berusia 6 bulan hingga 4-4,5 tahun.

Bentuk remaja dan dewasa ditandai oleh polimorfisme klinis dan berbagai usia onset penyakit - dari 4 hingga 10 tahun, peningkatan penurunan penglihatan, yang mengarah ke kebutaan, gangguan fungsi kognitif. Demensia progresif menjadi nyata setelah 4-7 tahun. Pada usia 15-20 tahun, kejang terjadi, dan serangan awal kejang biasanya berkorelasi dengan perjalanan penyakit yang parah dan perkembangannya yang cepat. Gangguan gerakan muncul pada usia 15-18 tahun yang beragam: ekstrapiramidal (kekakuan, distonia), gangguan piramidal, ataksia, regresi bertahap perkembangan motorik. Setelah beberapa tahun, pasien tidak lagi berjalan. Mioklonias kurang umum. Pengembangan kardiomiopati adalah khas untuk bentuk patologi remaja. Ada jenis mutasi tertentu yang mengarah pada penyakit yang lebih parah. Bentuk dewasa (penyakit Koufs) ditandai dengan tidak adanya penurunan penglihatan (dimulai pada usia 30), tetapi pasien mengalami diskinesia wajah dan kejang mioklonik berkembang. Kadang-kadang manifestasi ditunjukkan oleh gambaran klinis psikosis. Kematian terjadi setelah 30-40 tahun.

Bentuk atipikal dikarakterisasi dengan permulaan kemudian, mungkin disertai dengan patologi retina, demensia dan kejang.

MRI otak penting untuk diagnosis, di mana serebral dan cerebellar atrofi terdeteksi, penurunan densitas

substansi otak di talamus dan ganglia basalis. Perubahan yang berbeda biasanya terjadi dengan durasi penyakit lebih dari 4 tahun.


Artikel Tentang Hati

Kista

Obat paling efektif untuk pengobatan hepatitis C

Sejak virus hepatitis C ditemukan pada tahun 1989, para ilmuwan telah mengejar pencarian tanpa henti untuk obat yang akan menyelamatkan manusia dari masalah kesehatan masyarakat global ini.
Kista

Efek samping Sofosbuvir

Pengobatan hepatitis C adalah proses panjang yang melibatkan penggunaan berbagai macam obat. Obat yang paling populer dan relevan adalah Sofosbuvir generik India. Pasien yang khawatir bertanya-tanya apakah Sofosbuvir memiliki efek samping?